Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
KopalniaWiedzy.pl

Nowa metoda destrukcji komórek nowotworowych

Recommended Posts

Naukowcy z Centrum Nowych Technologii UW oraz Wydziału Fizyki UW pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej, we współpracy z badaczami z Instytutu Chemii Fizycznej PAN, opracowali efektywną metodę dostarczania nukleotydów do komórek, która powoduje destrukcję komórek nowotworowych. Rezultaty swoich prac opisali w czasopiśmie naukowym Chemical Science.

W artykule Cellular delivery of dinucleotides by conjugation with small molecules: targeting translation initiation for anticancer applications badacze z Centrum Nowych Technologii UW i Wydziału Fizyki UW oraz Instytutu Chemii Fizycznej PAN opublikowali efekty badań prowadzonych pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej.

W publikacji po raz pierwszy pokazano, że analogi kapu efektywnie dostarczone do komórek są w stanie zatrzymać proces podziałów komórek nowotworowych, powodując ich destrukcję (zaplanowaną śmierć komórek nowotworowych). Udowodnienie tego było jednym z większych wyzwań w prowadzonych badaniach.

Udało się ten problem rozwiązać stosując znakowanie fluorescencyjne cząsteczek oraz zaawansowane techniki mikroskopowe, w których specjalizują się badacze z IChF PAN. Te badania to ważny krok w kierunku nowego rodzaju terapii przeciwnowotworowych opartych na analogach końca 5’ mRNA – mówi dr hab. Joanna Kowalska z Wydziału Fizyki UW.

Naukowcy wskazują na szerokie potencjalne możliwości zastosowania opisanej metody. –  Metoda zaprezentowana w artykule może mieć charakter ogólny i zostać wykorzystana do dostarczania również innych nukleotydów o potencjale terapeutycznym, co pozwoli na wykorzystanie nukleotydów w leczeniu także innych chorób – podkreśla prof. Jacek Jemielity z CeNT UW.

Dostarczanie nukleotydów do komórek

Nukleotydy są m.in. źródłem energii w komórkach, cząsteczkami wykorzystywanymi do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, jak również międzykomórkowej oraz składnikami kwasów nukleinowych i substratami do ich biosyntezy. Ze względu na swoje niezwykle istotne biologiczne funkcje mają bardzo duży potencjał jako terapeutyki. Polarna budowa tych związków powoduje jednak, że nie są one w stanie wnikać do komórek i nie ma naturalnych mechanizmów komórkowych pozwalających na ich dostarczenie.

Opracowana przez badaczy z UW i PAN metoda polega na łączeniu nukleotydów z niewielkimi cząsteczkami, które mają za zadanie dostarczenie ich do wnętrza komórki. W tym celu naukowcy wykorzystali przede wszystkim cząsteczki cholesterolu, który zapewnia wydajny transport nukleotydów do wnętrza komórek.

Za pomocą tej metody naukowcy wprowadzili do komórek analogi końca 5’ mRNA (analogi kapu) połączone z cząsteczkami cholersterolu. Koniec 5’ mRNA zaangażowany jest w inicjację procesu translacji mRNA, w wyniku czego powstają w komórkach białka. Analogi kapu potrafią naśladować koniec 5’ mRNA, bezpośrednio oddziałując z białkiem eIF4E, co blokuje biosyntezę białka w komórkach.

Okazuje się, że w wielu nowotworach mamy do czynienia z nadekspresją białka eIF4E, czyli jest go więcej niż w zdrowych komórkach. To powoduje, że translacji zaczynają ulegać białka onkogenne stymulujące proces powstawania nowotworu. Związanie nadmiarowej ilości białka eIF4E może pozwolić na przywrócenie procesu translacji w komórkach na właściwe tory – wyjaśnia prof. Jacek Jemielity.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Chodzi o tzw. czapeczkę (ang.: cap) czyli ciąg nukleotydów zaczynający każdy mRNA opuszczający jąderko w kierunku cytoplazmy.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zanim cierpiący na nowotwór pacjent zostanie poddany terapii z użyciem limfocytów T, cały jego układ odpornościowy musi zostać zniszczony za pomocą radio- lub chemioterapii. Toksyczne skutki takiego działania to m.in. nudności, olbrzymie zmęczenie i utrata włosów. Teraz grupa naukowców wykazała, że syntetyczne receptory IL-9 pozwalają na stosowanie terapii limfocytami T bez konieczności użycia chemii czy radioterapii. Zmodyfikowane limfocyty T z syntetycznym receptorem IL-9 skutecznie zwalczały nowotwór u myszy, czytamy na łamach Nature.
      Gdy limfocyty T przekazują sygnały za pośrednictwem syntetycznego receptora IL9, zyskują nowe funkcje, które nie tylko pozwalają im poradzić sobie z istniejącym układem odpornościowym pacjenta, ale również bardziej efektywnie zabijają komórki nowotworowe, mówi doktor Anusha Kalbasi z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA), który kierował grupą badawczą. Mam właśnie pacjenta, który zmaga się ze skutkami ubocznymi chemioterapii po to, by zniszczyć jego układ odpornościowy, żeby można było zastosować leczenie limfocytami T. dzięki tej technologii mógłby mieć szansę na terapię bez konieczności wcześniejszego niszczenia układu odpornościowego.
      To odkrycie może spowodować, że będziemy w stanie stosować terapię limfocytami T równie łatwo, jak stosuje się transfuzję krwi, dodaje mentor Kalbasiego, doktor Antoni Ribas.
      W 2018 roku Ribas i Christopher Garcia z Uniwersytetu Stanforda opublikowali pracę naukową, w której analizowali możliwość użycia syntetycznej wersji interleukiny-2 (IL-2) do stymulowania limfocytów T wyposażonych w syntetyczny receptor IL-2. Dzięki takiemu systemowi można by manipulować limfocytami T nawet po podaniu ich pacjentowi. Manipulacji można by dokonać podając mu syntetyczną IL-2, która nie ma wpływu na inne komórki ciała. Kalbasi i jego koledzy, zaintrygowani tymi spostrzeżeniami, postanowili przetestować podobny system, wykorzystując przy tym syntetyczne receptory, które przekazywałyby sygnały z innych cytokin, jak IL-4, IL-7, IL-9 oraz IL-21.
      Bardzo szybko stało się jasne, że warto skupić się na cytokinie IL-9, mówi Kalbasi. W przeciwieństwie do pozostałych wymienionych cytokin, sygnały z IL-9 nie są typowo aktywne w limfocytach T. Tymczasem syntetyczny sygnał IL-9 nadał limfocytom T unikatowe cechy komórek macierzystych oraz komórek-zabójców, dzięki czemu lepiej radziły sobie z guzami. W jednym z naszych zwierzęcych modeli nowotworów za pomocą limfocytów T z syntetycznym receptorem IL-9 wyleczyliśmy ponad połowę myszy, chwali się Kalbasi.
      Naukowcy wykazali, że terapia taka działa w przypadku co najmniej dwóch trudnych w leczeniu nowotworów – czerniaka i raka trzustki. Terapia była skuteczna niezależnie od tego, czy cytokiny podawaliśmy ogólnie do organizmu, czy bezpośrednio do guza. We wszystkich przypadkach limfocyty T z syntetycznym receptorem IL-9 działały lepiej i pozwalały na pozbycie się guzów, których w inny sposób nie moglibyśmy usunąć, dodaje Kalbasi.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Mamy zaskakująco mało dowodów na skuteczność produktów z konopi indyjskich w leczeniu chronicznego bólu, informują naukowcy z Oregon Health & Science University (OHSU). Przeprowadzili przegląd badań naukowych dotyczących leczenia bólu za pomocą produktów bazujących na konopiach. Finansowany z budżetu federalnego przegląd będzie na bieżąco aktualizowany, w miarę pojawiania się nowych badań.
      Naukowcy znaleźli dowody, że dopuszczone do użytku dwa syntetyczne produkty ze 100-procentowego THC – dronabinol i nabilone – przynoszą krótkotrwałą ulgę w bólu neuropatycznym, powodowanym uszkodzeniem nerwów obwodowych. Jednocześnie jednak oba mają znaczące skutki uboczne, w tym zawroty głowy. W pewnej mierze skuteczny okazał się też inny środek do leczenia bólu neuropatycznego, sprej podawany pod język. Składa się on w równych częściach z THC i CBD. Produkt ten ma jednak podobne skutki uboczne.
      Generalnie rzecz biorąc, zaskoczyła nas tak mała liczba dowodów. Biorąc pod uwagę ile się mówi o produktach z konopi oraz łatwą dostępność marihuany medycznej i rekreacyjnej, konsumenci i pacjenci mogliby się spodziewać, że będzie więcej dowodów naukowych na temat pozytywnych i negatywnych skutków stosowania takich produktów, mówi główna autorka badań, profesor Marian S. McDonagh.
      Tymczasem, jak się okazuje, istnienie niewiele dobrej jakości badań naukowych dotyczących wspomnianych produktów. Znaleźliśmy niewiele zakrojonych na szeroką skalę badań obserwacyjnych dotyczących stosowania produktów z konopi, a większość z tych badań nie była zaprojektowana tak, by dać odpowiedzi na istotne kwestie związane z leczeniem chronicznego bólu, dodaje uczona. Dostępne informacje opierają się często na rzadkich i nieprecyzyjnych szacunkach prowadzonych na podstawie badań o poważnych ograniczeniach metodologicznych. Dlatego też osoby, które chciałyby leczyć chroniczny ból za pomocą produktów z konopi mogą mieć poważne problemy z dostępem do wiarygodnych informacji.
      Produkty z konopi różnią się nieco składem i ta różnica może mieć duże znaczenie, dodaje profesor Roger Chou. Z tego też powodu lekarze i pacjenci stoją przed trudnym wyborem, gdyż dowody dotyczące jednego produktu, nie muszą być prawdziwe w przypadku innego, stwierdza.
      Naukowcy z OHSU przeanalizowali ponad 3000 badań opublikowanych w literaturze naukowej do stycznia 2022 roku. Znaleźli wśród nich 25, których wyniki uznali za ważne z naukowego punktu widzenia. Było to 18 kontrolowanych randomizowanych badań oraz 7 studiów obserwacyjnych, które trwały co najmniej 4 tygodnie.
      Na podstawie przeprowadzonej analizy naukowcy radzą pacjentom cierpiącym na chroniczny ból, by przed podjęciem decyzji o przyjmowaniu produktów z konopi koniecznie skonsultowali się z lekarzem.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Astma i powiązane z nią alergie mogą być czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu krążenia (CVD), a sam sposób leczenia astmy również może mieć znaczenie dla ryzyka rozwoju takich chorób, donoszą badacze z Brigham and Women's Hospital. Wiele osób postrzega astmę jako chorobę płuc, jednak istnieje związek pomiędzy astmą a chorobami ukłau krążenia jak choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie i wiele innych, mówi Guo-Ping Shi, główny badacz Wydziału Medycyny Układu Krążenia.
      Uczony, który od ponad 20 lat specjalizuje się w badaniu chorób układu krążenia mówi, że dowody zarówno z testów klinicznych, jak i z badań podstawowych wskazują, że astma jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju CVD. Czynnik ten powinien być brany pod uwagę zarówno przez lekarzy, jak i pacjentów.
      Shi i inni eksperci przeanalizowali wyniki różnych badań i wskazują na widoczne w nich powiązania pomiędzy astmą alergiczną a chorobą niedokrwienną serca, chorobami aorty, udarami czy chorobą tętnic obwodowych. Przypominają też o istnieniu badań wiążących choroby układu krążenia z innymi chorobami alergicznymi, jak kata sienny, atopowe zapalenie skóry i poważne alergie na żywność i leki. Badania te sugerują, że reakcje alergiczne inne niż astma również mogą być znaczącymi czynnikami ryzyka chorób układu krążenia, mówi Shi, który wraz z kolegami przeanalizował wyniki badań przedklinicznych i laboratoryjnych.
      Autorzy analizy podkreślają, że zarówno badania kliniczne i prekliniczne wskazują n istnienie wspólnych mechanizmów dla astmy i chorób układu krążenia. Naukowców szczególnie interesowało, jak leki stosowane przy astmie mogą wpłynąć na ryzyko rozwoju takich chorób. Ich najważniejsze spostrzeżenia:
      – podawany wziewne salbutamol zmniejsza ryzyko chorób układu krążenia,
      – kortykosteroidy podawane doustnie i dożylnie wydają się zwiększać ryzyko CVD,
      – kortykosteroidy wziewne prawdopodobnie zmniejszają ryzyko,
      – leki przeciwleukotrienowe (antagonisty leukotrienów), mają pozytywny wpływ na ryzyko CVD, gdyż zmniejszają stan zapalny, poziom lipidów we krwi i liczbę zdarzeń ze strony układu krążenia,
      – rola przeciwciał monoklonalnych (takich jak omalizumab), jest trudna do ustalenia. Jedno z badań wykazało, że niosą one ze sobą zwiększone ryzyko CVD, inne zaś pokazały, że redukują to ryzyko lub nie mają wpływu rozwój chorób układu krążenia.
      Shi i jego zespół zwracają też uwagę, że coraz więcej badań wskazuje, iż komórki tuczne oraz immunoglobuliny E (IgE) odgrywają ważną rolę w rozwoju zarówno astmy jak i chorób układu krążenia, a mechanizm ich działania jest w obu przypadkach podobny. Jednocześnie inne typy komórek, jak np. eozynofile, wydają się odgrywać różną rolę w obu przypadkach. Prawdopodobnie chronią one przed CVD, ale przyczyniają się do rozwoju astmy alergicznej. Dlatego też lepsze zrozumienie działania roli różnych rodzajów komórek pomoże lepiej dopasować leczenie i oceniać ryzyko.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Proteina p53 zapobiega podziałom komórek ze zmutowanym lub uszkodzonym DNA, chroniąc nas w ten sposób przed rozwojem guzów nowotworowych. Problem jednak w tym, że p53 bardzo szybko rozpada się w komórkach. Naukowcy ze szwedzkiego Karolinska Institutet odkryli sposób na ustabilizowanie p53 poprzez dodanie do niej proteiny z nici pajęczej.
      Nieprawidłowe białka to poważny problem w biologii strukturalnej. Znaczącym przykładem jest tutaj supresor nowotworowy p53, którego niewielka ekspresja i niska stabilność stanowią przeszkodę w rozwoju leków przeciwnowotworowych, czytamy w artykule A “spindle and thread” mechanism unblocks p53 translation by modulating N-terminal disorder opublikowanym na łamach pisma Structure.
      Komórki wytwarzają niewiele p53, a proteina bardzo szybko się w nich rozpada. Zainspirowało nas to, jak natura tworzy stabilne proteiny i wykorzystaliśmy proteiny z pajęczej sieci do ustabilizowania p53. Nić pajęcza zawiera długie łańcuchy wysoko stabilnych protein i jest jednym z najbardziej wytrzymałych naturalnych polimerów, stwierdził jeden z autorów badań, Michael Landreh.
      W ramach swoich eksperymentów uczeni dodali do p53 niewielki fragment proteiny z pajęczej sieci. Gdy tylko go wprowadzili, zauważyli, że komórki zaczęły wytwarzać duże ilości p53. Za pomocą mikroskopii elektronowej, spektrometrii mas i symulacji komputerowych naukowcy wykazali, że pajęcza proteina ustabilizowała p53.
      Stworzenie w komórce bardziej stabilnej odmiany p53 to obiecująca metoda walki z nowotworami. Widzimy, że warto podążać tą drogą. Mamy nadzieję, że w przyszłości uda się opracować bazującą na mRNA szczepionkę antynowotworową, ale zanim to zrobimy, musimy dowiedzieć się, jak proteina zachowuje się w komórce i czy jej duże ilości nie będą toksyczne, mówi współautor badań profesor David Lane. Uczony jest jednym z odkrywców proteiny p53.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Po ponad 20 latach pracy naukowcy odszyfrowali pełną strukturę kluczowej molekuły sygnałowej. Otwiera to drogę do opracowania nowych i lepszych leków na niektóre rodzaje nowotworów. Nad poznaniem pełnej struktury kinaz janusowych pracuje wiele zespołów na całym świecie. Udało się to grupie Christophera Garcii z Howard Hughes Medical Institute.
      Garcia i jego koledzy pracowali nad tym zadaniem od ponad 2 dekad. Pod koniec ubiegłego roku spod ich mikroskopów elektronowych zaczęły wyłaniać się wyraźne obrazy poszczególnych elementów kinazy. A 8 grudnia doktor Naotaka Tsutsumi i magister Caleb Glassman wysłali mu e-mail z załączonym zdjęciem, na którym było wyraźnie widać molekułę przyłączoną do receptora. Garcia, który brał właśnie udział w spotkaniu, od razu pobiegł do laboratorium. Chciałem, byśmy szybko dokończyli prace, mówi.
      Trójka naukowców pracowała od tej pory bez wytchnienia. To był prawdziwy wyścig pomiędzy wieloma świetnymi ośrodkami akademickimi na całym świecie. A my pędziliśmy do mety, stwierdził. W końcu 26 grudnia uczeni wysłali szczegółowy opis swojej pracy do redakcji Science. Wczoraj ukazał się artykuł i świat mógł zapoznać się z tak długo poszukiwaną dokładną strukturą molekuły.
      Zespół Garcii nie tylko określił dokładną strukturę kinazy janusowej, ale również opisał mechanizm jej działania. To jedna z kluczowych kwestii biologii, mówi John O'shea immunolog z National Institutes of Health, który jest współautorem jednego z pierwszych leków blokujących kinazy janusowe.
      Kinazy janusowe to jedne z podstawowych molekuł sygnałowych. Zbierają one sygnały spoza komórki i przekazują je do komórki. Naukowcy od wielu lat wiedzą, że nieprawidłowo działające kinazy janusowe są przyczyną różnych chorób. A niektóre mutacje prowadzące do nieprawidłowego działania tych kinaz znacząco upośledzają zdolność organizmu do zwalczania infekcji. Nieprawidłowo działające kinazy janusowe przyczyniają się do rozwoju nowotworów krwi, jak białaczka, oraz chorób autoimmunologicznych.
      Dotychczas znaliśmy częściową strukturę tych kinaz, co pozwoliło na opracowanie inhibitorów kinaz, pomagających w leczeniu nowotworów czy artretyzmu. Jednak leki te powstały bez znajomości pełnej struktury kinaz i ich działania. Dlatego też większość współcześnie stosowanych leków nakierowanych na kinazy janusowe to broń obosieczna. Pomagają w leczeniu wielu chorób, od egzemy po COVID-19, ale mogą mieć też wiele skutków ubocznych.
      Garcia po raz pierwszy próbował szczegółowo zobrazować kinazy janusowe w 1995 roku. Jednak to naprawdę trudne zadanie. Kinazy bardzo trudno jest uzyskać w warunkach laboratoryjnych. Jakby tego było mało, nie tworzą one łatwo kryształów, a kryształy są potrzebne, by za pomocą krystalografii rentgenowskiej określić strukturę badanej molekuły.
      Przez lata uczeni mogli więc obserwować małe fragmenty kinaz, które nie składały się w całość. Przełom nastąpił przed kilku laty, wraz z udoskonaleniem kriomikroskopii elektronowej. Drugim istotnym elementem odniesionego sukcesu była decyzja Garcii i skupieniu się na badaniu mysiej kinazy janusowej, w miejsce mniej stabilnej kinazy ludzkiej. Dodatkowo naukowcy wprowadzili do mysiej kinazy mutację powodującą nowotwór, co dodatkowo ustabilizowało molekułę.
      Dzięki temu uczeni byli w końcu w stanie dokładnie opisać strukturę kinazy JAK1 oraz mechanizm jej działań. Garcia ma nadzieję, że dzięki temu uda się w niedalekiej przyszłości opracować leki, które będą brały na cel wyłącznie nieprawidłowo działające kinazy janusowe, co zmniejszy liczbę skutków ubocznych, gdyż kinazy prawidłowo działające będą mogły niezakłócenie pracować.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...