Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Wirusowy genom sprzed milionów lat aktywowany przez raka przełyku

Recommended Posts

Naukowcy odkryli, że w wielu przypadkach raka przełyku dochodzi do aktywowania wirusowego genomu, który jest obecny w genomie od milionów lat. To było zaskoczenie. Nie poszukiwaliśmy elementów wirusowych, ale ich odkrycie otwiera drogę dla potencjalnych leków przeciwnowotworowych, mówi główny autor badań profesor Adam Bass z Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. Wyniki badań opublikowano w Nature Genetics.

Retrowirusy endogenne (ERV) to retrowirusy, które miliony lat temu zainfekowały pierwotne komórki rozrodcze kręgowców. Włączyły się one do materiału genetycznego zainfekowanego organizmu. Z czasem, w wyniku mutacji i kolejnych infekcji, genom wirusów stał się znaczną częścią genomu kręgowców. U człowieka aż 8% DNA pochodzi od retrowirusów.

Pomysł, że ERV mogą przyczyniać się do rozwoju nowotworów, nie jest nowy. Co prawda ERV z czasem uległy degradacji i nie tworzą wirusów, ale mogą trafić do różnych genów, zaburzając ich aktywność lub też aktywując geny powodujące nowotwory. Ostatnio jednak zaczęły pojawiać się badania sugerujące, że ERV można wykorzystać do walki z nowotworami, jeśli uda się przeprowadzić ich transkrypcję do RNA. Gdy komórki aktywują wiele ERV, pojawia się wiele podwójnych nici RNA, które trafia do cytoplazmy komórek. To tworzy stan podobny do infekcji wirusowej i wywołuje reakcję zapalną. W ten sposób ERV mogą powodować, że nowotwory staną się bardziej podatne na immunoterapię. Wiele zespołów próbuje skłonić komórki nowotworowe do aktywowania ERV, wyjaśnia Bass.

Bass wraz z zespołem wykorzystali tkanki myszy, z których stworzyli organoidy przełyku, by zbadać, w jaki sposób zdrowe komórki zamieniają się w komórki nowotworowe. Okazało się, że gen SOX2, który ułatwia rozwój nowotworu przełyku, prowadzi też do ekspresji licznych ERV. Jako, że duża ekspresja ERV i ich akumulacja są szkodliwe dla komórek, pojawia się enzym ADAR1, który prowadzi do szybkiej degradacji podwójnych nici RNA.

Już z innych badań wiadomo, że ADAR1 jest związany z rakiem przełyku oraz, że im wyższy jego poziom, tym gorsze rokowania dla pacjenta. Jednak rola ADAR1 w raku przełyku nie była dotychczas znana. Nowotwory te są zależne od ADAR1. Jego działanie zapobiega pojawieniu się reakcji immunologicznej, która może być bardzo szkodliwa dla komórek, wyjaśnia Bass.
Drugą ważną wskazówką był fakt, że niektóre osoby cierpiące na raka przełyku są poddawani immunoterapii, co wydłuża ich życie o kilka miesięcy. Blokowanie ADAR1 może mieć bezpośredni wpływ na rozwój raka przełyku, a do tego może znacząco zwiększać skuteczność immunoterapii u osób z tym nowotworem, ekscytuje się Bass.

Jednak to nie wszystko. Obserwacja rozwoju nowotworu w utworzonych organoidach ujawniła wiele innych procesów, które można wykorzystać podczas leczenia. Sposób, w jaki użyliśmy organoidów, by ze zwykłych komórek utworzyć komórki nowotworowe to świetny system do odkrywania procesów wywołujących raka i testowania leków. Dzięki temu, że mogliśmy dokonywać pojedynczych zmian w genomie, byliśmy w stanie stwierdzić, które kombinacje zmian genetycznych prowadzą do rozwoju nowotworu, stwierdza Bass. Uczeni mogli sprawdzić, jakie są różnice w organoidach prawidłowych i nowotworowych, co z kolei pozwala odróżnić aktywność SOX2 w komórkach prawidłowych i nieprawidłowych.

Ważne jest, byśmy poznali tę różnicę, gdyż potencjalne terapie muszą brać na cel komórki nowotworowe, ale oszczędzać zdrowe. Komórki nowotworowe łatwo jest zabić. Problem jednak w tym, w jaki sposób je zabić, oszczędzając zdrowe komórki, komentuje Bass.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Czerniak to najbardziej niebezpieczny z nowotworów skóry,. Czasem tworzy się w gałce ocznej, bardzo rzadko zaś wewnątrz organizmu. W jego leczeniu wykorzystuje się radio- i chemioterapię oraz chirurgię. Teraz naukowcy z Uniwersytetu Katolickiego w Leuven donoszą, że być może wpadli na trop kolejnego sposobu na walkę z czerniakiem, a ma nim być zastosowanie... antybiotyków.
      Możliwość reagowania na stres środowiskowy, w tym na podawane leki, przyczynia się do ewolucji guza i zyskaniu przez niego oporności na leczenie, czytamy na łamach Journal of Experimental Medicine. Odkryliśmy, że przetrwanie komórek zależne od zintegrowanej odpowiedzi na stres (ISR) zależy m.in. od zwiększenia zwiększenia przez mitochondria syntezy protein. To słabość, która można wykorzystać, używając w tym celu antybiotyków biorących na cel mitochondrialne rybosomy.
      Gdy nowotwór ewoluuje, niektóre z komórek mogą uniknąć leków i zatrzymać proliferację, by ukryć się przed układem odpornościowym, wyjaśnia Eleonora Luecci. Jednak by przetrwać leczenie, te nieaktywne komórki muszą mieć ciągle włączone mitochondria. Jako, że mitochondria pochodzą od bakterii, które zaczęły żyć wewnątrz komórek, są bardzo wrażliwe na niektóre klasy antybiotyków. To zaś podsunęło nam pomysł, by użyć antybiotyków w walce z czerniakiem.
      Uczeni pobrali od pacjenta komórki nowotworowe i przeszczepili je myszom, które następnie zaczęli leczyć antybiotykami. Antybiotyki szybko zabiły wiele komórek nowotworowych, kupując cenny czas, który był potrzebny, by mogła zadziałać immunoterapia. Przy guzach, które nie reagowały na inne metody leczenia, antybiotyki przedłużyły życie myszy, a w niektórych przypadkach je wyleczyły, dodaje Leucci.
      Naukowcy pracowali z antybiotykami, które obecnie – ze względu na rosnącą antybiotykooporność – rzadko są stosowane przy infekcjach bakteryjnych. Jednak antybiotykooporność nie miała znaczenia dla skuteczności antybiotyków w tych badaniach. Komórki nowotworowe wykazywały dużą wrażliwość na te antybiotyki. Możemy więc zacząć je stosować do leczenia nowotworu, a nie walki z infekcją, dodaje uczona.
      Badania prowadziliśmy na myszach, nie wiemy więc, na ile efektywna byłaby ta metoda u ludzi. Wspominamy tylko o jednym przypadku, gdy osoba chora na czerniaka otrzymywała antybiotyki, gdyż przechodziła infekcję bakteryjną. Jednak zauważyliśmy, że po leczeniu antybiotykami, oporne guzy tej osoby, ponownie stały się wrażliwe na standardową terapię przeciwnowotworową. To powód do optymizmu, ale potrzebujemy dalszych badań klinicznych nad wykorzystaniem antybiotyków w leczeniu nowotworu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Po raz pierwszy w Polsce pacjentowi z opornym i nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym podano innowacyjną terapię CAR-T. Procedura nadzorowana była przez prof. Lidię Gil i prof. Dominika Dytfelda z Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego w Poznaniu.
      Podanie odbyło się w ramach badania klinicznego III fazy nad skutecznością terapii CAR-T u chorych na szpiczaka.
      Badanie o akronimie CARTITUDE-4 ma porównać standardowy trójlekowy schemat leczenia chorych na szpiczaka z terapią CAR-T skierowaną przeciwko antygenowi BCMA. Ta terapia wykazuje wysoką skuteczność i trwałe odpowiedzi u wcześniej intensywnie leczonych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem plazmocytowym.
      Chory, u którego po raz pierwszy podaliśmy lek w naszym ośrodku, miał agresywną postać szpiczaka plazmocytowego. To również młody pacjent, co nie jest częste w przypadku szpiczaka – ma 40 lat, a wszystkie dotychczasowe terapie nie przyniosły zmiany. Chory dobrze zniósł podanie leku i już dziś widzimy, że jego stan się poprawił. Dla takich pacjentówterapia CAR-T stanowi ogromną szansę na zmianę rokowania i wyleczenie – skomentował cytowany w informacji prasowej przesłanej PAP prof. Dominik Dytfeld z Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego w Poznaniu.
      Jak zaznaczył, terapia CAR-T, która została podana, jest w bardzo zaawansowanych badaniach klinicznych i może być podawana w akredytowanych ośrodkach hematoonkologicznych.
      Już dziś zdajemy sobie sprawę, że zastosowanie terapii CAR-T zmieni oblicze opornego na leczenie szpiczaka plazmocytowego, jak również strategie leczenia tego nowotworu na całym świecie – podkreślił specjalista.
      Terapia CAR-T stanowi jeden z najbardziej zaawansowanych przełomów technologicznych w leczeniu nowotworów hematologicznych. Jest to spersonalizowana forma immunoterapii, polegająca na genetycznym przeprogramowaniu limfocytów T pacjenta tak, by stały się zdolne do rozpoznawania i eliminacji komórek nowotworowych. Zostają one wyposażone w chimeryczne receptory antygenowe (ang. chimeric antygen receptor; CAR). Dzięki temu komórki CAR-T rozpoznają i niszczą komórki nowotworu.
      W przypadku terapii szpiczaka plazmocytowego komórki CAR-T skierowane są przeciwko antygenowi dojrzewania komórek B (BCMA). Antygen ten licznie występuje na komórkach szpiczaka. Badanie kliniczne jest prowadzone na świecie, w tym w Polsce, przez firmę Janssen.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Trzynastego lipca 3-osobowy zespół z Pracowni Radiologii Zabiegowej i Interwencyjnej Zakładu Radiologii i Diagnostyki Obrazowej Narodowego Instytutu Onkologii w Gliwicach przeprowadził pierwszy w Polsce zabieg radioembolizacji wątroby z wykorzystaniem izotopu o nazwie holm-166.
      Zabieg przeprowadzono u 45-letniego mężczyzny z rakiem jelita grubego z przerzutami do wątroby, w przypadku którego wcześniejsza chemioterapia nie przyniosła oczekiwanych wyników.
      Czym jest radioembolizacja wątroby?
      Jak tłumaczą lekarze, zabieg radioembolizacji wątroby polega na przeznaczyniowym dostarczeniu do guza nowotworowego kilkunastu milionów mikroskopijnych cząstek z izotopem promieniotwórczym, które po zatrzymaniu się w obrębie nowotworu emitują promieniowanie i niszczą go. Dodatkowo blokują naczynia, które odżywiają guza. Podany izotop gromadzi się głównie w obszarze nowotworu, oszczędzając zdrowy miąższ wątroby. Jest to leczenie miejscowe, które nie powoduje efektów ogólnoustrojowych, w przeciwieństwie do np. chemioterapii systemowej.
      Dotąd do radioembolizacji wątroby wykorzystywano cząsteczki z izotopem itru-90. Tłumacząc, na czym polega różnica, dr Michał Gola podkreśla, że holm-166 ma krótszy okres półtrwania niż itr-90, co oznacza, że cała dawka promieniowania zostaje wyemitowana w krótszym czasie. Co istotne, ze względu na właściwości paramagnetyczne izotop ten jest widoczny w badaniu rezonansem magnetycznym. Dzięki temu można dokładniej obrazować rozkład promieniotwórczych cząstek w tkance wątroby. Wg dr. Goli, daje to podstawy do późniejszych decyzji terapeutycznych.
      Specjaliści dodają, że w etapie przygotowawczym do radioembolizacji można wykorzystać mniejszą diagnostyczną ilość izotopu holmu. Holm lepiej odzwierciedla lokalizację późniejszej terapeutycznej dawki w odniesieniu do stosowanego do tej pory w tym celu diagnostycznego izotopu technetu-99, który wykorzystywany jest w pierwszym etapie procedury radioembolizacji. Wszystkie obliczenia wykonywane są w dedykowanym programie dozymetrycznym.
      Kilkumiesięczne przygotowania
      Przygotowania do 1. zabiegu z holmem-166 zajęły parę miesięcy. Niezbędne było przejście szkoleń wymaganych przez producenta preparatu, a także uzyskanie pozwoleń na użycie takiego izotopu promieniotwórczego. Podczas procedury przeprowadzanej w pracowni radiologii zabiegowej wykorzystuje się cyfrową angiografię subtrakcyjną, zestaw współosiowych cewników o średnicy 1-2 mm oraz, oczywiście, mikrosfery z izotopem.
      Zabieg u 45-letniego pacjenta przeprowadzili radiolodzy interwencyjni: dr Michał Gola, dr n. med. Justyna Rembak-Szynkiewicz i dr n. med. Przemysław Pencak. Jego przebieg nadzorował z Utrechtu prof. Marnix Lam.
      W przygotowania zaangażowali się specjaliści z Zakładu Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej: prof. dr hab. Daria Handkiewicz-Junak, dr Tomasz Olczyk, dr n. med. Michał Kalemba, dr n. fiz. Aneta Kluczewska-Gałka i anestezjolog, dr Elżbieta Basek.
      Kryteria kwalifikacji do zabiegu
      Do radioembolizacji wątroby z wykorzystaniem holmu-166 kwalifikują się chorzy, u których nie można przeprowadzić leczenia operacyjnego (zarówno osoby z nowotworami pierwotnymi, a więc rakiem wątrobowokomórkowym czy rakiem przewodów żółciowych, jak i nowotworami wtórnymi - przerzutami).
      W przypadku przerzutów proces nowotworowy powinien być ograniczony do wątroby, ewentualnie dopuszczalne jest minimalne zajęcie innych narządów. Dodatkowo wykazana powinna być nieskuteczność dotychczasowego leczenia lub brak zakwalifikowania do innych terapii. Kluczowa jest zachowana wydolność narządowa wątroby i nerek oraz ogólna kondycja pacjenta – wyjaśniają doktorzy Rembak-Szynkiewicz i Pencak.
      Wyniki dotychczasowych badań klinicznych
      Dotychczasowe badania kliniczne, HEPAR I, HEPAR II czy HCC Dresden, wykazały bezpieczeństwo środka z holmem-166. W informacji prasowej NIO w Gliwicach podano, że skuteczność, czyli kontrolę choroby wyrażoną jako stabilny obraz lub zmniejszenie się guzów, wykazano w trzymiesięcznym okresie obserwacji ogółem u 64% pacjentów, w przypadku przerzutów raka jelita grubego wartość ta dochodziła do 73%. W badaniu u pacjentów z rozpoznaniem raka wątrobowokomórkowego było to nawet 90% w półrocznym okresie obserwacji.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Centrum Nowych Technologii UW oraz Wydziału Fizyki UW pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej, we współpracy z badaczami z Instytutu Chemii Fizycznej PAN, opracowali efektywną metodę dostarczania nukleotydów do komórek, która powoduje destrukcję komórek nowotworowych. Rezultaty swoich prac opisali w czasopiśmie naukowym Chemical Science.
      W artykule Cellular delivery of dinucleotides by conjugation with small molecules: targeting translation initiation for anticancer applications badacze z Centrum Nowych Technologii UW i Wydziału Fizyki UW oraz Instytutu Chemii Fizycznej PAN opublikowali efekty badań prowadzonych pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej.
      W publikacji po raz pierwszy pokazano, że analogi kapu efektywnie dostarczone do komórek są w stanie zatrzymać proces podziałów komórek nowotworowych, powodując ich destrukcję (zaplanowaną śmierć komórek nowotworowych). Udowodnienie tego było jednym z większych wyzwań w prowadzonych badaniach.
      Udało się ten problem rozwiązać stosując znakowanie fluorescencyjne cząsteczek oraz zaawansowane techniki mikroskopowe, w których specjalizują się badacze z IChF PAN. Te badania to ważny krok w kierunku nowego rodzaju terapii przeciwnowotworowych opartych na analogach końca 5’ mRNA – mówi dr hab. Joanna Kowalska z Wydziału Fizyki UW.
      Naukowcy wskazują na szerokie potencjalne możliwości zastosowania opisanej metody. –  Metoda zaprezentowana w artykule może mieć charakter ogólny i zostać wykorzystana do dostarczania również innych nukleotydów o potencjale terapeutycznym, co pozwoli na wykorzystanie nukleotydów w leczeniu także innych chorób – podkreśla prof. Jacek Jemielity z CeNT UW.
      Dostarczanie nukleotydów do komórek
      Nukleotydy są m.in. źródłem energii w komórkach, cząsteczkami wykorzystywanymi do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, jak również międzykomórkowej oraz składnikami kwasów nukleinowych i substratami do ich biosyntezy. Ze względu na swoje niezwykle istotne biologiczne funkcje mają bardzo duży potencjał jako terapeutyki. Polarna budowa tych związków powoduje jednak, że nie są one w stanie wnikać do komórek i nie ma naturalnych mechanizmów komórkowych pozwalających na ich dostarczenie.
      Opracowana przez badaczy z UW i PAN metoda polega na łączeniu nukleotydów z niewielkimi cząsteczkami, które mają za zadanie dostarczenie ich do wnętrza komórki. W tym celu naukowcy wykorzystali przede wszystkim cząsteczki cholesterolu, który zapewnia wydajny transport nukleotydów do wnętrza komórek.
      Za pomocą tej metody naukowcy wprowadzili do komórek analogi końca 5’ mRNA (analogi kapu) połączone z cząsteczkami cholersterolu. Koniec 5’ mRNA zaangażowany jest w inicjację procesu translacji mRNA, w wyniku czego powstają w komórkach białka. Analogi kapu potrafią naśladować koniec 5’ mRNA, bezpośrednio oddziałując z białkiem eIF4E, co blokuje biosyntezę białka w komórkach.
      Okazuje się, że w wielu nowotworach mamy do czynienia z nadekspresją białka eIF4E, czyli jest go więcej niż w zdrowych komórkach. To powoduje, że translacji zaczynają ulegać białka onkogenne stymulujące proces powstawania nowotworu. Związanie nadmiarowej ilości białka eIF4E może pozwolić na przywrócenie procesu translacji w komórkach na właściwe tory – wyjaśnia prof. Jacek Jemielity.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Instytutu Podstaw Informatyki PAN, Instytutu Nenckiego PAN, Uniwersytetu Warszawskiego opracowali pierwszy, kompleksowy „Atlas obszarów regulatorowych aktywnych w glejakach o różnym stopniu złośliwości”, który ujawnił zaburzenia ekspresji genów i nowy mechanizm regulujący inwazyjność złośliwych guzów mózgu. Wyniki badań zostały opublikowane w czasopiśmie Nature Communications.
      Ludzki genom to ogromny zbiór instrukcji, które są odczytywane i interpretowane, aby wyprodukować białka komórkowe i umożliwić różnorodne funkcje komórek i tkanek. DNA kodujące białka stanowi mniej niż 2% ludzkiego genomu, a odszyfrowanie funkcji pozostałych, niekodujących regionów, stanowi wielkie wyzwanie. W każdej tkance aktywnych jest kilkadziesiąt tysięcy genów, a zrozumienie sposobu ich regulacji pozwala lepiej wniknąć w funkcje komórki.
      W komórce nić DNA jest owinięta wokół białek zwanych histonami i tworzy wysoce zorganizowaną strukturę zwaną chromatyną. Zmiany biochemiczne histonów przyczyniają się do otwartości lub braku dostępu do chromatyny, i mogą pobudzać lub hamować ekspresję genów (procesy te nazywamy epigenetycznymi). Enzymy mogą odczytywać instrukcje zawarte w DNA tylko w miejscach chromatyny, które są otwarte, co oznacza, że są dostępne dla enzymów. Mapowanie regionów regulatorowych i otwartej chromatyny w skali całego genomu zapewnia wgląd w to, jak geny są regulowane w określonych komórkach i stanach fizjologicznych lub patologicznych. Zmiany w dostępności chromatyny są regulowane przez procesy epigenetyczne, które zapewniają ich trwałość, wpływają na odczytywanie konkretnych genów, a w konsekwencji na procesy komórkowe.
      Rozregulowanie ekspresji genów często towarzyszy rozwojowi nowotworów. Procesy regulujące otwartość chromatyny są odwracalne i można je kontrolować czynnikami zewnętrznymi, zatem sterowanie dostępnością chromatyny ma duży potencjał kliniczny.
      Glejaki są guzami mózgu, w których często dochodzi do zaburzenia kontroli ekspresji genów, co powoduje niekontrolowany rozrost guza i zaburzenia funkcji mózgu. Złośliwe glejaki najczęściej występują u osób starszych, są odporne na standardowe terapie i dlatego mają bardzo złe rokowania. Łagodne glejaki występują głównie u dzieci i mają lepsze rokowania, choć nieleczone, mogą przekształcić się w złośliwe nowotwory.
      Współpracując z neurochirurgami z warszawskich ośrodków klinicznych zebrano unikalną kolekcję próbek i przeprowadzono kompleksową, cało-genomową analizę wzorców epigenetycznych w próbkach guzów łagodnych i złośliwych. Porównanie wzorców pozwoliło wskazać konkretne procesy powiązane ze złośliwością glejaków. W projekcie po raz pierwszy zbadano jednocześnie wzorce otwartości chromatyny, stanu histonów, metylacji DNA i ekspresji genów w ponad 30 próbkach guzów mózgu. Wykorzystano wszystkie wskazówki molekularne, aby zidentyfikować elementy regulatorowe, takie jak promotory, które kontrolują ekspresję sąsiednich genów i wzmacniacze, które sterują ekspresją odległych genów.
      Stworzony przez naukowców Atlas, do którego można uzyskać dostęp za pośrednictwem serwera internetowego, pozwala lepiej zrozumieć znaczenie niekodujących regionów genomu, które są aktywne w mózgu. Ujawnił też nowe mechanizmy sterujące nowotworzeniem w guzach mózgu.
      Nasze badania doprowadziły do powstania pierwszego, kompleksowego atlasu aktywnych elementów regulatorowych w glejakach, który umożliwił identyfikację funkcjonalnych wzmacniaczy ekspresji i promotorów w próbkach pacjentów. To kompleksowe podejście ujawniło wzorce epigenetyczne wpływające na ekspresję genów w łagodnych glejakach oraz nowy mechanizm powiązany ze złośliwością guzów obejmujący ścieżkę sygnałową kierowaną przez czynnik FOXM1 i kontrolująca inwazyjność i migracje komórek glejaka. Atlas dostarcza ogromnego zbioru danych, które można wykorzystać do kolejnych analiz i porównań z istniejącymi i nowymi zbiorami danych. Pozwoli to na nowe odkrycia i lepsze zrozumienie mechanizmów rozwoju glejaków – mówią dr Karolina Stępniak i dr Jakub Mieczkowski, główni autorzy publikacji.
      Stworzenie i udostępnienie atlasu aktywnych obszarów regulatorowych w glejakach o różnym stopniu złośliwości umożliwi dokonywanie nowych odkryć i lepsze zrozumienie mechanizmów kluczowych dla rozwoju glejaków.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...