Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
KopalniaWiedzy.pl

Prebiotyki pomagają myszom walczyć z czerniakiem, aktywując odporność przeciwnowotworową

Recommended Posts

Amerykańscy naukowcy wykazali, że 2 prebiotyki, mucyna oraz inulina, spowalniają wzrost czerniaka u myszy, zwiększając zdolność układu odpornościowego do zwalczania nowotworu.

Prebiotyki to związki, które nie ulegają strawieniu w górnym odcinku przewodu pokarmowego, ale mogą być metabolizowane przez bakterie mikrobiomu jelitowego. Innymi słowy, prebiotyki stanowią pokarm dla mikroflory jelit. W ten sposób stymulują wzrost i aktywność różnych szczepów.

Autorzy artykułu z pisma Cell Reports podkreślają, że uzyskane wyniki stanowią kolejny dowód na to, że mikrobiom jelit kształtuje odpowiedź immunologiczną na nowotwór.

Wcześniejsze badania pokazywały, że prebiotyki ograniczają wzrost guza, ale dotąd mechanizm, za pośrednictwem którego się tak dzieje, pozostawał nieznany - podkreśla prof. Ze'ev Ronai z Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute. Nasze studium jako pierwsze demonstruje, że prebiotyki ograniczają wzrost nowotworu, wzmacniając odporność przeciwnowotworową.

Prebiotyki stanowią potężne narzędzie do przebudowy mikroflory jelitowej oraz identyfikacji bakterii, które przyczyniają się do odporności przeciwnowotworowej. Postępy, jakie czynimy, przybliżają nas do [...] wdrożenia prebiotyków w innowacyjnych terapiach przeciwnowotworowych - dodaje prof. Scott Peterson.

Immunoterapie i terapie celowane, np. inhibitory MEK [kinaz aktywowanych mitogenami], pomagają pacjentom z czerniakiem, ale nie wszystkim. Tylko część z nich reaguje na leczenie. Dodatkowo wiele osób rozwija oporność na terapię [...]. Manipulowanie mikrobiomem za pomocą prebiotyków mogłoby być pomocnym dodatkiem do obecnych schematów leczenia. Opisywane ustalenia powinny być dalej badane na niezależnych modelach i systemach - uważa dr Jennifer Wargo z MD Anderson Cancer Center Uniwersytetu Teksańskiego.

W ramach najnowszego badania naukowcy chcieli zidentyfikować specyficzne prebiotyki, które sprzyjają wzrostowi dobrych bakterii i aktywują odporność przeciwnowotworową. Opierając się na wcześniejszych studiach laboratoryjnych, skupili się na mucynie oraz inulinie.

Przeprowadzono serię eksperymentów, podczas których zdrowym myszom najpierw podawano, odpowiednio, w wodzie lub pokarmie mucynę lub inulinę, a następnie przeszczepiano komórki czerniaka bądź raka jelita grubego.

Okazało się, że wzrost czerniaka był spowolniony u gryzoni, które dostawały mucynę albo inulinę, zaś wzrost raka jelita grubego ulegał spowolnieniu tylko u zwierząt spożywających inulinę.

U gryzoni, które dostały którykolwiek z prebiotyków, następował wzrost proporcji limfocytów infiltrujących guz; to zaś oznacza, że prebiotyki zwiększyły zdolność układu odpornościowego do atakowania nowotworu.

Mikrobiomy jelitowe myszy dostających prebiotyki uległy zmianie. Mucyna oraz inulina prowadziły do powstania unikatowych populacji bakteryjnych, ale w obu przypadkach stymulowało to odporność przeciwnowotworową.

Czerniaka z obecnością mutacji w genie NRAS leczy się za pomocą inhibitora MEK. Niestety, często guzy stają się na niego oporne. Podczas eksperymentów zauważono jednak, że u myszy z czerniakiem z mutacją w NRAS, którym podawano inulinę, rozwój oporności ulegał odroczeniu.

Nasze ustalenia są krokiem naprzód w rozumieniu, jak określone prebiotyki wpływają na wzrost guza. [...] Nim będzie można jednak rozważyć ocenę prebiotyków u ludzi, należy przeprowadzić dalsze badania na bardziej złożonych modelach zwierzęcych w różnym wieku i z różnym podłożem genetycznym - podsumowuje Ronai.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Kalifornijscy naukowcy opracowali plaster, który może dostarczać inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ang. immune checkpoint inhibitors) i zimną plazmę atmosferyczną bezpośrednio do guzów. Ma to pomóc we wzmocnieniu odpowiedzi immunologicznej i zabijaniu komórek nowotworu, w tym wypadku czerniaka.
      Plaster wielkości kciuka zawiera ponad 200 mikroigieł iniekcyjnych, które mogą penetrować skórę i docierać do tkanki guza. Dostarczana przez nie zimna plazma niszczy nieprawidłowe komórki, co ułatwia uwalnianie antygenów nowotworowo swoistych (ang. tumor specific antigens, TSA) i nasila odpowiedź immunologiczną. By wzmocnić oddziaływania przeciwnowotworowe pośredniczone przez limfocyty T, dodatkowo uwalniane są inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego.
      Podczas eksperymentów na myszach z czerniakiem naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles odkryli, że dostarczanie obu terapii za pośrednictwem plastra pozwalało układowi odpornościowemu skuteczniej atakować nowotwór; znacząco hamowało to wzrost guza i zwiększało przeżywalność gryzoni.
      Co ważne, autorzy artykułu z Proceedings of the National Academy of Sciences stwierdzili, że zabieg nie tylko hamował wzrost obieranego na cel guza, ale i zmian (przerzutów), które powstały w innych częściach ciała.
      Immunoterapia to jeden z najbardziej przełomowych postępów w leczeniu nowotworów. Nasze laboratorium pracuje nad nowymi metodami dostarczania leków do zmienionych chorobowo miejsc, tak by poprawić skuteczność immunoterapii. Odkryliśmy, że plaster może być całkiem obiecującym systemem - podkreśla prof. Zhen Gu.
      Amerykanie podkreślają, że to pierwsze studium, które zademonstrowało, że zimna plazma może skutecznie synergizować immunoterapię nowotworów. Wykorzystywana plazma jest generowana przez małe urządzenie działające w temperaturze pokojowej przy zwykłym ciśnieniu atmosferycznym. Dzięki temu plazma może być podawana bezpośrednio do ciała, zarówno wewnętrznie, jak i wewnętrznie.
      To badanie stanowi kamień milowy w dziedzinie medycyny plazmowej - dodaje prof. Richard Wirz.
      Plazma może generować reaktywne formy tlenu i azotu, które są zdolne do niszczenia komórek nowotworowych - tłumaczy Guojun Chen. Takie komórki uwalniają TSA, wzmacniające reakcję układu odpornościowego.
      Zespół testował plaster z zimną plazmą na myszach z czerniakiem. Gryzonie, u których go zastosowano, cechował podwyższony poziom komórek dendrytycznych, czyli komórek przenoszących do węzłów chłonnych i prezentujących antygen limfocytom Th.
      Ta grupa myszy wykazywała spowolniony wzrost guzów. Po 60 dniach 57% myszy nadal żyło; zginęły wszystkie gryzonie z grup kontrolnych.
      Gu uważa, że po zintegrowaniu z innymi metodami leczenia plaster można by wykorzystać w terapii innych nowotworów oraz chorób nienowotworowych.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Podczas wzrostu komórki czerniaka przybierają dwa podstawowe fenotypy. Pierwszy charakteryzuje się intensywną proliferacją (namnażaniem), drugi cechuje się większą inwazyjnością (tendencją do tworzenia przerzutów). Okazuje się, że w niebezpiecznej transformacji komórek nowotworowych ważną rolę odgrywają komórki tłuszczowe, czyli adipocyty.
      Uzyskaliśmy odpowiedź na pytanie, które od lat zajmowało naukowców: co sprawia, że komórki czerniaka zmieniają fenotyp [stan funkcjonalny] i stają się agresywne? - podkreśla prof. Carmit Levy z Uniwersytetu w Tel Awiwie.
      Czerniak staje się śmiertelny, gdy się wybudza i penetruje warstwę skóry właściwej, a później przerzutuje do różnych narządów. Zablokowanie tej transformacji jest dziś jednym z najistotniejszych obszarów badań. Teraz wiemy, że w opisywanej przemianie biorą udział adipocyty.
      W ramach studium naukowcy analizowali biopsje pobrane od pacjentów Centrum Medycznego Wolfsona i Centrum Medycznego w Tel Awiwie. Zaobserwowano wtedy coś dziwnego: komórki tłuszczowe w okolicach guzów.
      Zaczęliśmy się zastanawiać, co adipocyty tu robią. Postanowiliśmy to sprawdzić i w szalce Petriego w pobliżu komórek czerniaka umieściliśmy komórki tłuszczowe [...].
      Okazało się, że adipocyty transferowały do komórek czerniaka cytokiny (IL-6 i TNF-α), które hamowały ekspresję mikroRNA-211; co istotne, mikroRNA-211 sprzyja namnażaniu komórek, hamując jednocześnie ich metastatyczne rozprzestrzenianie.
      Dalsze analizy pokazały, że mikroRNA-211 hamuje translację mRNA TGFBR1, który koduje receptor TGFβ typu I. Hamując mikroRNA-211 za pośrednictwem cytokin, adipocyty zwiększają zatem liczebność receptorów TGFβ w komórkach czerniaka. To bardzo ważne spostrzeżenie, zważywszy, że w hodowlach komórek czerniaka uruchomienie sygnalizacji TGFβ skutkowało przejściem od fenotypu proliferacyjnego do inwazyjnego.
      Ważne, by odnotować, że proces jest odwracalny: kiedy bowiem usunęliśmy z [okolic] czerniaka komórki tłuszczowe, komórki nowotworu ulegały wyciszeniu i przestawały migrować.
      Bazując na najnowszych ustaleniach, Izraelczycy szukali potencjalnych leków. Eksperymentowali z terapeutykami hamującymi cytokiny i TGFβ, których nigdy dotąd nie stosowano w przypadku czerniaka. Mówimy o substancjach, które są obecnie badane jako potencjalne leki na raka trzustki i które biorą udział w testach klinicznych związanych z rakiem prostaty, piersi, jajnika i pęcherza.
      Zaobserwowaliśmy, że ograniczały one proces przerzutowania i że czerniak wracał do stosunkowo spokojnego stanu/uśpienia - opowiada dr Tamar Golan.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Powstrzymanie komórek nowotworowych przed zablokowaniem układu odpornościowego, za co przyznano tegoroczną Nagrodę Nobla, to tylko jedna z metod immunoterapii przeciwnowotworowej.  Naukowcy z Vanderbilt University opracowali właśnie inną metodę, która pobudza komórki układu odpornościowego do walki z nowotworem. Specjalna nanocząstka pomyślnie przeszła wstępne testy na tkance ludzkiego czerniaka.
      Guzy są przebiegłe i wyewoluowały wiele różnych sposobów na uniknięcie układu odpornościowego, mówi profesor John T. Wilson. Naszym celem jest ponowne uzbrojenie układu odpornościowego w narzędzia potrzebne do zniszczenia komórek raka, dodaje.
      Blokada punktów kontrolnych to wielki przełom, jednak mimo to wielu pacjentów nie reaguje na leczenie takimi metodami. Opracowaliśmy nanocząstkę, która odnajduje guza i dostarcza do niego specyficzną molekułę, która jest w sposób naturalny produkowana w organizmie do zwalczania nowotworów, stwierdza Wilson.
      Molekuła ta to cGAMP (monofosforan guanozyno-adenozynowy cykliczny). Jest ona podstawowym elementem aktywującym ścieżkę sygnałową białka stymulującego geny interferonu (STING). STING jest zaś ważnym naturalnym mechanizmem obronnym przed mikroorganizmami czy komórkami nowotworowymi. Nanocząstka opracowana przez zespół Wilsona dostarcza cGAMP w taki sposób, że w guzie nowotworowym rozpoczyna się odpowiedź immunologiczna, powstają limfocyty T, które mogą zniszczyć raka od środka a jednocześnie poprawić reakcję organizmu na blokadę punktów kontrolnych.
      Naukowcy z Vanderbilt skupili się na czerniaku, jednak ich praca może mieć znaczenie również dla innych nowotworów. Zdaniem Wilsona w podobny spobów można będzie zaatakować raka piersi, nerki, głowy i szyi, raka płuc, jelita grubego oraz nerwiaka zarodkowego.
      Jak zdradził doktorant Daniel Shae, główny autor artykułu opublikowanego w Nature Nanotechnology, najważniejsze jest opracowanie odpowiedniej nanocząstki. Została ona zbudowana z „inteligentnych” polimerów, które reagują na zmiany kwasowości środowiska, do którego trafiły. Pierwotna nanocząstka była udoskonalana ponad 20 razy, aż w końcu naukowcom udało się opracować taką, która dostarczała cGAMP i aktywowała STING w komórkach układu odpornościowego myszy, następnie w komórkach nowotworowych u myszy i w końcu w laboratoryjnych próbkach ludzkich tkanek.
      Szczegółowy opis nowej metody opublikowano w artykule Endosomolytic Polymersomes Increase the Activity of Cyclic Dinucleotide STING Agonists to Enhance Cancer Immunotherapy.
       


      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Połączenie 3 rodzajów immunoterapii poprawia rokowania w przedklinicznym modelu czerniaka.
      Adoptywny transfer limfocytów T (ang. adoptive T cell therapy, ACT) polega na pobraniu limfocytów pacjenta z chorobą nowotworową. Później są one modyfikowane i namnażane. Na końcu (uczulone in vitro) aktywowane limfocyty wstrzykuje się choremu.
      ACT jest już dostępne w klinikach w terapii pewnych chorób. W 2017 r. CAR T, forma ACT, została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków jako terapia dla dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną i dla dorosłych z zaawansowanymi chłoniakami. Pod kątem czerniaka intensywnie testuje się kolejną formę ACT.
      U części chorych ACT daje świetne wyniki, ale nie wszyscy reagują na adoptywny transfer komórek. Wiadomo też, że terapia jest mniej skuteczna w przypadku guzów litych. Optymalizacja ACT pozwoliłaby więc skuteczniej leczyć większą grupę ludzi z szerszym zakresem chorób nowotworowych.
      Naukowcy z Uniwersytetu Medycznego Karoliny Południowej zauważyli, że połączenie ACT z inhibitorami pan-PIM oraz inhibitorem PD1 poprawia rokowania w modelu przedklinicznym czerniaka (badania prowadzono na myszach). Okazało się, że w porównaniu do samej ACT, potrójna terapia (PPiT) podwajała migrację przeciwnowotworowych limfocytów T w okolice guza, a także 4-krotnie zwiększała przeżywalność gryzoni.
      Dzięki potrójnej terapii łączonej utrzymywało się o wiele więcej limfocytów T. To ważne dla ACT, ponieważ im dłużej przetoczone komórki pozostają w organizmie gospodarza, by walczyć z nowotworem, tym lepiej - podkreśla dr Shikhar Mehrotra.
      Spośród dwóch dołączonych do ACT elementów, inhibitory PD1 są o wiele lepiej znane. Inhibitory kinaz PIM są nowszym środkiem.
      Kinazy PIM kontrolują wiele procesów komórkowych, w tym energetyczne. Ponieważ w przypadku ACT sporym problemem pozostaje brak energii wykazywany przez readministrowane limfocyty T, Mehrotra zaczął się zastanawiać, czy oddziaływanie na kinazy PIM za pomocą inhibitora pomoże im zachować energię na dłużej.
      Limfocyt T, który zaczyna się namnażać, przypomina człowieka rozpoczynającego dzień ze sporą dozą energii. [Posługując się obrazowym językiem, można jednak powiedzieć, że] w miarę upływu dnia człowiek traci napęd, a limfocyt T staje się zmęczony i mniej skuteczny. Zastanawialiśmy się, czy inhibitory kinaz PIM mogłyby zapobiec temu zjawisku.
      Amerykanie obrali więc na cel kinazy PIM w limfocytach T i sprawili, że zaczęły się one zachowywać jak limfocyty T pamięci centralnej. W większości testów ACT wykorzystuje się szybko namnażające się limfocyty T efektorowe (gotowe do atakowania nowotworu), ale komórki te często stają "wyczerpane" po ponownym wprowadzeniu do organizmu chorego. Tymczasem limfocyty T pamięci centralnej zapewniają dłużej utrzymującą się reakcję przeciw komórkom nowotworowym.
      Wszystkie komórki potrzebują energii. Jeśli potrafisz kontrolować sposób wykorzystania energii przez limfocyt T, możesz potencjalnie zablokować stan zmęczenia. W tym przypadku obraliśmy na cel kinazy PIM i wykazaliśmy, że w połączeniu z terapią inhibitorem punktu kontrolnego [inhibitorem PD1] oraz ACT dochodzi do poprawy kontroli guza i odpowiedzi limfocytów T.
      U myszy PPiT pozwalała lepiej kontrolować wzrost zaawansowanego czerniaka (w porównaniu do ACT, terapii inhibitorem punktu kontrolnego oraz inhibitorami kinaz PIM w pojedynkę, a także w porównaniu do podwójnych terapii łączonych: ACT z inhibitorami kinaz PIM i ACT z terapią inhibitorem punktu kontrolnego). Oprócz tego więcej limfocytów infiltrowało guz. Ponieważ spadała też limfocytarna ekspresja PD1 (receptora programowanej śmierci 1), nowotworom trudniej je było "wyłączyć".
      Chcemy, by ostatecznie PPiT trafiła do szpitali. Najpierw musimy jednak zbadać ewentualne skutki uboczne inhibitorów pan-PIM i stwierdzić, czy bardziej wybiórcze inhibitory, które działają na pojedynczy rodzaj kinazy PIM, nie byłyby równie skuteczne (w ten sposób można by ograniczyć nasilenie/liczbę efektów ubocznych).

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Dodatek oczyszczonego błonnika do przetworzonych pokarmów może mieć negatywny wpływ na zdrowie. Wg naukowców, zwiększa się np. ryzyko raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma, HCC).
      Coraz więcej dowodów wskazuje, że pokarmy naturalnie bogate we włókna są dobre dla zdrowia. Jednocześnie coraz więcej konsumentów stwierdza, że w ich diecie jest za mało błonnika. W tej sytuacji przemysł spożywczy zaczął wzbogacać różne produkty wysoce rafinowanymi rozpuszczalnymi włóknami, np. inuliną. Nawet amerykańska FDA (Administracja Żywności i Leków) zezwoliła, by produkty suplementowane włóknami sprzedawać jako sprzyjające zdrowiu.
      Najnowsze badania naukowców z Uniwersytetu w Toledo (Ohio) i Uniwersytetu Stanowego Georgii sugerują jednak, że może być dokładnie na odwrót.
      Autorzy publikacji z pisma Cell testowali hipotezę, że dieta wzbogacona inuliną może pomóc w zwalczeniu powikłań otyłości u myszy. Okazało się, że choć taka dieta rzeczywiście pozwalała walczyć z otyłością, to u gryzoni zaczynała się rozwijać żółtaczka. Po 6 miesiącach wiele z tych myszy zapadło na raka wątrobowokomórkowego.
      Odkrycie to było naprawdę zaskakujące, ale szybko zdaliśmy sobie sprawę z jego wagi i postanowiliśmy sprawdzić, jak przetworzone rozpuszczalne włókna wywołują raka wątroby - opowiada dr Matam Vijay-Kumar.
      [...] Wzbogacanie pokarmów oczyszczonymi włóknami może nie oddawać korzyści wynikających z jedzenia owoców i warzyw naturalnie bogatych w rozpuszczalne włókna. Co więcej, u pewnych osób może skutkować poważnymi, zagrażającymi zdrowiu rakami wątroby - dodaje dr Andrew Gewirtz z Georgia State.
      Wykorzystana w tym studium inulina pochodzi z korzenia cykorii podróżnik, a nie z pokarmu, który normalnie byśmy zjedli. Ponadto podczas ekstrakcji i oczyszczania włókna zachodzą różne procesy - wyjaśnia dr Vishal Singh z Uniwersytetu w Toledo.
      Amerykanie zaznaczają, że myszy, które podczas eksperymentu zapadły na HCC, miały istniejącą wcześniej dysbiozę, czyli nierównowagę mikrobiomu jelitowego. Na tej podstawie podejrzewają, że zmiany (pro)nowotworowe indukuje rozregulowana fermentacja mikrobiologiczna rozpuszczalnych włókien.
      Wywołany inuliną HCC postępował przez fazę: cholestazy, obumierania hepatocytów, a następnie neutrofilowego zapalenia wątroby. Farmakologiczne zahamowanie fermentacji lub wyeliminowanie fermentujących bakterii znacząco obniżało poziom jelitowych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i zapobiegało HCC.
      Naukowcy podkreślają, że konieczne są dalsze badania.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...