Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Cenne odkrycie: dziesiątki nieonkologicznych leków zabija komórki nowotworowe

Recommended Posts

Testy tysięcy nieonkologicznych leków (substancji leczniczych), które przeprowadzono na 578 liniach ludzkich komórek nowotworowych, doprowadziły do nieoczekiwanego odkrycia: niemal 50 z nich miało właściwości przeciwnowotworowe. Były wśród nich leki do terapii cukrzycy, uzależnienia od alkoholu, a nawet zapalenia stawów u psów.

Zaskakujące odkrycie zespołu z MIT-u i Uniwersytetu Harvarda (Broad Institute) oraz Dana-Farber Cancer Institute pomogło też zidentyfikować nowe mechanizmy działania i cele dla leków.

Myśleliśmy, że będziemy mieli szczęście, jeśli znajdziemy choć jedną substancję o właściwościach przeciwnowotworowych, a ku swemu zaskoczeniu wykryliśmy ich tak wiele - podkreśla prof. Todd Golub.

Wyniki badań ukazały się w piśmie Nature Cancer. To największe jak dotąd studium z wykorzystaniem Drug Repurposing Hub; na zbiór ten składa się ponad 6000 leków i substancji leczniczych, które albo zostały zatwierdzone przez FDA, albo okazały się bezpieczne w czasie testów klinicznych (w okresie prowadzenia badań Hub składał się z 4518 leków).

Naukowcy testowali wszystkie substancje z Drug Repurposing Hub na 578 liniach ludzkich komórek nowotworowych z Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). Naukowcy uciekli się do genetycznego metkowania (DNA barcoding) metodą PRISM; opracowano ją w laboratorium Goluba. Dzięki temu można było badać kilka linii naraz, przyspieszając eksperyment.

Każdą większą pulę metkowanych komórek wystawiano na oddziaływanie pojedynczej substancji z Drug Repurposing Hub i mierzono przeżywalność komórek nowotworowych.

W ten sposób znaleziono niemal 50 nieprzeciwnowotworowych leków, w tym takich, które pierwotnie opracowano do obniżania poziomu cholesterolu lub zmniejszania stanu zapalnego, zabijających pewne komórki nowotworowe (nie szkodziły one przy tym innym komórkom).

Niektóre związki uśmiercały komórki nowotworowe w nieoczekiwany sposób. Większość leków przeciwnowotworowych działa, blokując białka, my zaś odkryliśmy substancje, które działają za pośrednictwem innych mechanizmów - opowiada Steven Corsello. Część nie hamuje białek, ale je aktywuje albo stabilizuje interakcje białko-białko. Zauważono np., że prawie 12 nieonkologicznych leków zabija komórki nowotworowe, w których zachodzi ekspresja białka PDE3A, stabilizując interakcję między PDE3A a innym białkiem SLFN12.

Większość nieonkologicznych leków uśmiercających komórki nowotworowe działała za pośrednictwem nieznanych celów molekularnych. Przeciwzapalna tepoksalina, którą opracowano z myślą o ludziach, ale później dopuszczono do leczenia zapalenia stawów u psów, zabijała komórki nowotworowe, "uderzając" w nieznany cel w komórkach z nadmierną ekspresją białka MDR1 (glikoproteina P jest markerem oporności wielolekowej).

Ostatecznie naukowcy potrafili przewidzieć, czy dany lek może zabić jakąś linię komórkową, przyglądając się jej cechom genetycznym, takim jak mutacje czy poziom metylacji, zapisanym w bazie CCLE. To zaś oznacza, że pewnego dnia cechy te mogą zostać wykorzystane jako biomarkery do identyfikacji pacjentów, którzy z najwyższym prawdopodobieństwem skorzystają z jakichś leków. Zauważano np., że stosowany w leczeniu alkoholizmu disulfiram zabijał linie komórkowe z mutacjami powodującymi ubytek metalotionein (MT). Związki zawierające wanad, które pierwotnie opracowano do terapii cukrzycy, działały z kolei na komórki nowotworowe z ekspresją transportera siarczanu SLC26A2.

Zespół chciałby przetestować związki z Drug Repurposing Hub na większej liczbie linii komórkowych i rozbudować sam Hub. Akademicy podkreślają, że zdobyte dotąd dane będą dalej analizowane.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Wszystkie komórki nowotworowe, a nie tylko ich niewielki podzbiór, są zdolne do wprowadzenia się w tryb powolnego podziału w sytuacji, gdy znajdą się w stanie zagrożenia. Później, gdy zagrożenie minie, mogą się „przebudzić” i powrócić do trybu szybkiego podziału. Dzięki zdolności do wspólnego wprowadzania się w stan uśpienia komórki nowotworowe mogą przetrwać poszczególne etapy chemioterapii i zyskać oporność na kolejne jej etapy.
      Komórki guza wykorzystują więc diapauzę czyli wywoływany czynnikami zewnętrznymi, ale sterowany wewnętrznie, przejściowy stan zahamowania rozwoju. O tym, że komórki nowotworowe mogą korzystać z diapauzy poinformowali właśnie naukowcy z Princess Margaret Cancer Center oraz University of Toronto. Ich artykuł można przeczytać na łamach Cell.
      Wykorzystaliśmy techniki oznaczania komórek oraz modelowania matematycznego na pobranych od pacjenta komórkach raka jelita grubego. Chcieliśmy w ten sposób zidentyfikować i scharakteryzować stany, w których znajdują się komórki w reakcji na chemioterapię (DTP, drug-tolerant persister). W guzach, które weszły w stan DTP nie stwierdziliśmy spadku złożoności klonalnej, a po zaprzestaniu leczenia guzy te podjęły swoje zwykłe działanie, napisali autorzy badań. Dodali, że uzyskane przez nich dane pasują do matematycznego modelu przewidującego, że wszystkie komórki nowotworowe, a nie tylko niektóre małe subpopulacje, są zdolne do wejścia w DTP.
      W ramach prowadzonych badań zespół pod kierunkiem Catherine O'Brien i Miguela Ramalho-Santosa traktował chemioterapeutykami ludzkie komórki raka jelita grubego. Okazało się, że wszystkie komórki weszły w stan powolnego rozwoju, w którym przestały się dzielić i wymagały niewiele składników odżywczych. Dopóki na szalce Petriego znajdowały się chemioterapeutyki, dopóty komórki nowotworowe pozostawały w stanie, który naukowcy nazwali „stanem DTP podobnym do diapauzy”.
      Zwykle diapauza, którą wykorzystuje ponad 100 gatunków ssaków, służy ochronie rozwijającego się płodu w warunkach znacznej zmienności środowiskowej. Gdy panują np. zbyt wysokie lub zbyt niskie temperatury czy brakuje żywności, rozwój embrionu zostaje w dużej mierze wstrzymany, w oczekiwaniu na poprawienie się warunków. Kanadyjscy naukowcy informują teraz, że komórki nowotworowe znajdujące się w stanie DTP wykazują niezwykłe podobieństwa transkrypcyjne i funkcjonalne do stanu diapauzy.
      Okazuje się, że komórki nowotworowe potrafią wykorzystać ten ewolucyjny mechanizm przetrwania, mimo że dotychczas wydawało się, iż ludzie utracili go w wyniku ewolucji, mówi O'Brien. Uczona, która jest chirurgiem specjalizującym się w nowotworach układu pokarmowego, wpadła na pomysł swoich badań przed trzema laty, gdy przypomniała sobie wykład na temat komórkowych mechanizmów umożliwiających przetrwanie embrionu myszy w niekorzystnych warunkach. Gdy go słuchałam, wpadła mi do głowy myśl, żeby zbadać, czy komórki nowotworowe mogą wykorzystywać taki mechanizm do przetrwania chemioterapii, mówi.
      Uczona skontaktowała się z Miguelem Ramalho-Santosem, autorem wspomnianego wykładu, i porównała profile ekspresji genów w powoli rozwijających się komórkach nowotworu znajdujących się w stanie DTP w wyniku chemioterapii z ekspresją genów mysich embrionów w stanie diapauzy. Okazało się, że profile te są do siebie uderzająco podobne.
      Podobnie jak w przypadku embrionów, komórki nowotworowe w DTP potrzebowały aktywowania procesu autofagii. W jego wyniku komórka może „pożreć” własne proteiny i inne elementy by przetrwać, gdy brakuje innych źródeł energii.
      O'Brien przetestowała niewielką molekułę blokującą autofagię i wówczas komórki nowotworowe nie przeżyły. Zostały zabite przez chemioterapeutyki. To daje nam unikatową szansę. Powinniśmy zaatakować komórki nowotworowe gdy znajdują się w tym spowolnionym okresie, zanim nabędą genetycznej oporności na leki. To nowy sposób myślenia o oporności na chemioterapię i o jej pokonaniu, dodaje uczona.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Żelazne nanodruciki z lekami można doprowadzać do zmian nowotworowych za pomocą zewnętrznego pola magnetycznego. Później wystarczy aktywować 3-elementowy proces zabijania zmienionych chorobowo komórek.
      Nad rozwiązaniem pracowali m.in. naukowcy z Uniwersytetu Nauki i Techniki Króla Abdullaha (KAUST).
      Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym do życia (zarówno dla ludzi, jak i dla zwierząt). Ten pierwiastek śladowy wchodzi w skład białek i enzymów, np. hemoglobiny czy enzymów cyklu Krebsa. Jak zauważa Jürgen Kosel z KAUST, dzięki cechom magnetycznym nanocząstki tlenku żelaza znalazły zastosowanie jako środki kontrastowe w obrazowaniu techniką rezonansu magnetycznego (MRI).
      Materiały zawierające żelazo są biokompatybilne. Za pomocą nieszkodliwego pola magnetycznego możemy je transportować i koncentrować w wybranym obszarze, obracać lub wprawiać w drgania, tak postąpiliśmy w naszym studium, a także wykrywać za pomocą MRI - opowiada Aldo Martínez-Banderas.
      Przykładając pole magnetyczne o niskiej mocy, zespół wprawiał nanodruciki w drgania; zjawisko to prowadziło do powstawania otworów w błonie komórkowej.
      Druciki, w których rdzeń z żelaza jest powleczony tlenkiem żelaza, świetnie absorbują podczerwień i się podgrzewają. Ponieważ światło o tej długości penetruje w głąb tkanek, nanodruciki można podgrzewać laserami skierowanymi w miejsce guza. Wykazano, że wydajność konwersji fototermicznej przekraczała 80%, co przekładało się na dużą wewnątrzkomórkową dawkę ciepła.
      Za pomocą wrażliwych na pH łączników do nanodrucików rdzeń/otoczka "mocowano" cytostatyk doksorubicynę. Jako że środowisko guza jest zazwyczaj bardziej kwaśne niż zdrowa tkanka, łącznik wybiórczo rozkłada się w lub w pobliżu komórek nowotworowych, uwalniając lek dokładnie tam, gdzie jest potrzebny. Terapia łączona skutkowała niemal całkowitą ablacją komórek nowotworowych i była skuteczniejsza niż pojedyncze terapie - podkreśla Martínez-Banderas.
      [...] Możliwości żelaznych nanomateriałów sprawiają, że wydają się one bardzo obiecujące, jeśli chodzi o tworzenie biomedycznych nanorobotów - podsumowuje Kosel.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Politechniki Federalnej w Lozannie odkryli, że komórki nowotworowe wykorzystują egzosomy, by komunikować się ze sobą za pośrednictwem krwiobiegu.
      To było duże zaskoczenie. Nie spodziewaliśmy się znaleźć w egzosomach takiej ilości markerów komórek czerniaka - podkreśla prof. Hubert Girault.
      Szwajcarski zespół dokonał odkrycia niemal przypadkowo. Ustalenia, które opisano na łamach periodyku Chem, dają cenny wgląd w to, jak komórki nowotworowe komunikują się ze sobą i wysyłają sobie informacje w organizmie.
      Akademicy wyjaśniają, że wszystkie komórki uwalniają egzosomy, które są mikroskopijnymi sferami o średnicy poniżej 100 nanometrów. Przenoszą one "informacje" w postaci kwasów nukleinowych, białek i markerów.
      Pracując nad wyizolowaniem egzosomów komórek czerniaka, Yingdi Zhu posłużyła się hodowlą komórkową i spektrometrią masową MALDI-TOF MS. Była w stanie zidentyfikować w egzosomach markery komórek nowotworowych dla każdego etapu wzrostu czerniaka.
      O ile zdrowe komórki produkują zazwyczaj mało egzosomów, o tyle komórki nowotworowe wytwarzają ich o wiele więcej. Dotąd sądzono jednak, że są one tak "rozcieńczone" we krwi, że trudno je będzie wykryć. Analizując ezgosomy pacjentów z czerniakiem, zaskoczeni naukowcy odkryli duże ilości markerów komórek nowotworowych.
      Prof. Girault uważa, że duża ilość markerów w egzosomach rodzi liczne pytania dot. sygnalizacji między komórkami nowotworowymi, zwłaszcza że wcześniej nie sądzono, że mogą się one komunikować na większe odległości.
      Ta komunikacja przygotowuje tkanki na metazję (przerzutowanie) i w ten sposób ułatwia rozprzestrzenianie komórek. Markery dają też pojęcie, jak bardzo guz jest rozwinięty. Naukowcy sugerują więc, że zamiast wykonywać biopsję, w przyszłości można by przeprowadzać test z krwi, który zapewniałby dane nt. obecności guza i stopnia jego zaawansowania, a nawet pozwalałby przewidywać reakcje na terapię.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Dwóch inżynierów, jeden z MIT-u, drugi z Uniwersytetu Harvarda, połączyło siły i skonstruowało urządzenie, które jest w stanie wykryć pojedynczą komórkę nowotworową w próbce krwi. Potencjalnie pozwoli to stwierdzić, czy nowotwór zaczął tworzyć przerzuty. Urządzenie wielkości małej monety może również wykrywać wirusy.
      Profesor Mehmet Toner z Harvarda mówi, że po udoskonaleniu może powstać prosty i tani test dla krajów rozwijających się.
      Uczony skonstruował pierwszą wersję urządzenia już przed czterema laty. Wówczas wykorzystywało ono dziesiątki tysięcy miniaturowych słupków pokrytych przeciwciałami. Pomysł polegał na przepuszczaniu próbki krwi i uwięzieniu komórek nowotworowych przez przeciwciała. Jednak aby doszło do zatrzymania komórki, konieczne było, by dotknęła ona słupka. Projekt więc był niedoskonały, gdyż komórki mogły prześlizgiwać się pomiędzy słupkami.
      Toner, chcąc rozwiązać ten problem, nawiązał współpracę z Brianem Wardle, profesorem lotnistwa i astronautyki z MIT-u, który specjalizuje się w inżynierii materiałów kompozytowych. Obaj panowie opracowali urządzenie, które ośmiokrotnie lepiej od oryginału wyłapuje komórki nowotworowe.
      Stwierdzenie obecności takich komórek w próbce krwi jest bardzo trudne, gdyż w 1 milimetrze sześciennym występuje kilka lub kilkanaście komórek nowotworowych, ukrytych wśród miliardów innych komórek. Jednocześnie odkrycie komórek nowotoworowych jest bardzo pożądane, gdyż świadczy ono o przerzutach, a aż 90% zgonów w wyniku nowotworów to zgody spowodowane przerzutami, a nie oryginalnym guzem.
      Uczeni wykorzystali doświadczenie Wardle'a w pracy z węglowymi nanorurkami i stworzyli urządzenie, które zawiera od 10 do 100 miliardów bardzo porowatych nanorurek na centymetrze kwadratowym. Mimo tak olbrzymiej ich ilości całość składa się w 99% z powietrza, a w 1% z węgla, płyn może więc swobodnie przepływać. Nanorurki można pokryć różnymi rodzajami przeciwciał. Jednak sam fakt, że krew może przepływać zarówno wokół nanorurek jak i przez pory w nich występujące spowodował, iż wyłapanie komórki nowotworowej jest ośmiokrotnie bardziej prawdopodobne niż w konstrukcji z krzemu. Ponadto manipulując położeniem i kształtem nanorurek można tworzyć urządzenia do wykrywania zarówno stosunkowo dużych komórek, jak i niewielkich wirusów.
      Obecnie uczeni pracują nad przystosowaniem swojego urządzenia do wykrywania wirusa HIV, a urządzenie wyłapujące komórki nowotworowe przechodzi już testy w kilku szpitalach. Może ono trafić na rynek w ciągu najbliższych kilku lat.
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Badanie wytrzymałości mechanicznej warstwy śluzowej komórek nowotworowych i jej związków z budową pozwoli opracować skuteczniejsze metody leczenia. Wyjaśnia też, czemu niektóre z tych komórek są bardziej lekooporne od innych.
      Jak tłumaczy prof. Kai-tak Wan z Northwestern University, wszystkie tkanki wydzielają śluz - warstwa śluzowa chroni np. komórki żołądka przed działaniem kwasu solnego - ale komórki nowotworowe produkują go o wiele więcej.
      W obrębie śluzu występują białkowe "łodygi" i cukrowe odgałęzienia. Niektórzy porównują to do grzebienia, inni do liści paproci. Jakkolwiek by się nie kojarzyła, splątana struktura stanowi fizyczną barierę, przez którą często leki nie mogą się przedostać. Nadmiar śluzu ułatwia też odrywanie się od okolicznych komórek i podróż przez organizm, czyli tworzenie przerzutów.
      Współpracujący z Wanem prof. Robert B. Campbell z Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences (MCPHS) prowadzi badania nad czynnikami chemicznymi ograniczającymi tworzenie rozgałęzionej bariery śluzowej, aby leki mogły się przez nią przebić. Do testów, podczas których sprawdzano, na ile różne związki sprawdzają się w tej roli, wykorzystano skanującą sondę, zwaną roboczo dźwigienką lub ostrzem, mikroskopu sił atomowych. Im mniejszy opór stawiał śluz, tym mniej był rozgałęziony.
      Okazało się, że zahamowanie tworzenia łańcuchów bocznych znacznie zmniejszyło energię potrzebną do przebicia bariery śluzowej w komórkach nowotworowych płuc, piersi, trzustki, jelita grubego i jajnika. W ostatnim przypadku chodziło o komórki typu dzikiego, ponieważ w przypadku wielolekoopornych komórek raka jajnika nie odnotowano właściwie żadnej zmiany. Wg Wana, warstwa śluzu wytwarzana przez oba typy komórek inaczej reaguje na te same związki chemiczne.
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...