Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Przez powłokę białkową wirusy są bardziej zakaźne i przyczyniają się do rozwoju alzheimera

Recommended Posts

Po dostaniu się do płynów ustrojowych gospodarza wirusy zostają powleczone białkami. Stają się przez to bardziej zakaźne. Takie wirusy mogą również przyspieszać tworzenie włókien amyloidowych, które odgrywają ważną rolę w chorobie Alzheimera (ChA).

Wyobraźmy sobie piłkę tenisową, która wpada do miski mleka z płatkami. Natychmiast powlekają ją lepkie cząstki, które pozostają nawet po wyjęciu piłki z naczynia. To samo dzieje się, gdy wirus wchodzi w kontakt z bogatą w białka krwią lub płynem układu oddechowego. Wiele z tych białek błyskawicznie przywiera do powierzchni wirusa, tworząc tzw. koronę białkową - wyjaśnia Kariem Ezzat z Uniwersytetu Sztokholmskiego i Karolinska Institutet.

Zespół Ezzata badał koronę białkową wirusa RSV (ang. Respiratory Syncytial Virus) w różnych płynach ustrojowych. Sygnatura korony białkowej RSV we krwi jest bardzo różna od korony tworzącej się w płynach układu oddechowego. Różni się też u poszczególnych osób [...].

Na poziomie genetycznym wirus pozostaje taki sam. Tożsamości nabywa, akumulując różne korony białkowe w różnych środowiskach. [...] Wykazaliśmy, że sporo tych koron sprawia, że RSV jest bardziej zakaźny.

Szwedzi wykazali także, że RSV i wirus opryszczki pospolitej HHV-1 wiążą się z białkami amyloidowymi. Ezzat i inni zademonstrowali, że HSV-1 może przyspieszać przekształcanie rozpuszczalnej formy we włókna amyloidowe, które tworzą złogi.

Badania na myszach będących modelem ChA pokazały, że choroba rozwinęła się w zaledwie 2 doby od zakażenia (obserwowano nasilenie akumulacji Aβ42 zarówno w hipokampie, jak i w korze). Pod nieobecność infekcji HSV-1 proces ten zajmuje zwykle kilka miesięcy.

Opisane przez nas mechanizmy mogą mieć wpływ nie tylko na zrozumienie czynników określających zakaźność wirusów, ale i na opracowanie nowych metod projektowania szczepionek. Zdobyte dowody powinny też zwiększyć zainteresowanie rolą wirusów w chorobach neurodegeneracyjnych, np. ChA.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Wirusolodzy od dawna wiedzą o niezwykłym zjawisku dotyczącym wirusów atakujących drogi oddechowe. Dla patogenów tych naturalnym środowiskiem są ciepłe i wilgotne drogi oddechowe. Ich względna wilgotność wynosi zwykle 100%. Wystawienie na bardziej suche powietrze poza organizmem powinno szybko niszczyć wirusy. Jednak wykres czasu ich przeżywalności w powietrzu układa się w literę U.
      Przy wysokiej wilgotności wirus może przetrwać dość długo, gdy wilgotność spada, czas ten ulega skróceniu, ale w pewnym momencie trend się odwraca i wraz ze spadającą wilgotnością powietrza czas przetrwania wirusów... zaczyna się wydłużać.
      Naukowcy od dawna zastanawiali się, dlaczego przeżywalność wirusów zaczyna rosnąć, gdy względna wilgotność powietrza zmniejszy się do 50–80 procent. Odpowiedzią mogą być przejścia fazowe w ośrodku, w którym znajdują się wirusy. Ray Davis i jego koledzy z Trinity University w Teksanie zauważyli, że w bogatych w białka aerozole i krople – a wirusy składają się z białek – w pewnym momencie wraz ze spadkiem wilgotności zachodzą zmiany strukturalne.
      Jedna z dotychczasowych hipotez wyjaśniających kształt wykresu przeżywalności wirusów w powietrzu o zmiennej wilgotności przypisywała ten fenomen zjawisku, w wyniku którego związki nieorganiczne znajdujące się w kropli, w której są wirusy, w miarę odparowywania wody migrują na zewnątrz kropli, krystalizują i tworzą w ten sposób powłokę ochronną wokół wirusów.
      Davis i jego zespół badali aerozole i kropelki złożone z soli i białek, modelowych składników dróg oddechowych. Były one umieszczone na specjalnym podłożu wykorzystywanym do badania możliwości przeżycia patogenów.
      Okazało się, że poniżej 53-procentowej wilgotności krople badanych płynów tworzyły złożone wydłużone kształty. Pod mikroskopem było zaś widać, że doszło do rozdzielenia frakcji płynnej i stałej. Zdaniem naukowców, to dowód na przemianę fazową, podczas której jony wapnia łączą się z proteinami, tworząc żel. Zauważono jednak pewną subtelną różnicę. O ile w aerozolach do przemiany takiej dochodzi w ciągu sekund, dzięki czemu wirusy mogą przeżyć, to w większych kroplach proces ten zachodzi wolnej i zanim dojdzie do chroniącego wirusy przejścia fazowego, patogeny mogą zginąć.
      Naukowcy sądzą, że kluczowym elementem dla zdolności przeżycia wirusów, które wydostały się z dróg oddechowych, jest skład organiczny kropli i aerozoli. Ten zaś może zależeć od choroby i stopnia jej zaawansowania. Następnym etapem prac nad tym zagadnieniem powinno być systematyczne sprawdzenie składu różnych kropli oraz wirusów w nich obecnych, co pozwoli zrozumieć, jak działa proces dezaktywacji wirusów w powietrzu, mówi Davis.
      Zdaniem eksperta od aerozoli, Petera Raynora z University of Minnesota, badania takie można będzie w praktyce wykorzystać np. zapewniając odpowiedni poziom wilgotności powietrza w budynkach w zimie, nie tylko dla komfortu ludzi, ale również po to, by stworzyć najmniej korzystne warunki dla przetrwania wirusów.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Gdy starsi ludzie pozostają fizycznie aktywni, w ich mózgach znajduje się więcej protein tworzących połączenia pomiędzy neuronami. Dzięki temu, zachowują tez sprawność umysłową. Zwiększoną ilość wspomnianych białek zaobserwowano podczas autopsji nawet w mózgach osób, które były pełne toksycznych protein powiązanych z chorobą Alzheimera i innymi chorobami neurodegeneracyjnymi.
      "Jako pierwsi wykorzystaliśmy tego typu dane, by wykazać, że regulacja protein w synapsach jest powiązana z aktywnością fizyczną i to właśnie ona może być przyczyną pozytywnych skutków ćwiczeń fizycznych w starszym wieku, które możemy obserwować", powiedziała główna autorka badań, profesor Kaitlin Casaletto z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF).
      Badania Casaletto i jej grupy opierały się na danych pozyskanych w ramach Memory and Aging Project prowadzonego na Rush University w Chicago. W ramach tego projektu śledzono poziom aktywności fizycznej u starszych ludzi, którzy zgodzili się oddać po śmierci swoje mózgi do badań. Dlatego też uczeni z UCSF mogą pochwalić się przeprowadzeniem wyjątkowych badań na ludziach. Dotychczas bezpośredni związek pomiędzy aktywnością fizyczną a zdolnościami poznawczymi mogliśmy obserwować w ten sposób na myszach.
      Utrzymanie stabilnych połączeń pomiędzy neuronami może być kluczowym elementem ochrony przed demencją. To synapsy są tym miejscem, które decydują o naszych zdolnościach poznawczych. A utrzymanie aktywności fizycznej, co jest bardzo łatwe, może pomóc w poprawieniu funkcjonowania synaps, stwierdza Casaletto.
      Naukowcy nie tylko zauważyli, że dzięki aktywności fizycznej poprawia się jakość synaps, ale – ku ich zdumieniu – okazało się, że dobroczynne skutki wykraczają daleko poza hipokamp i dotyczą też innych obszarów mózgu. "Być może aktywność fizyczna ma pozytywny wpływ na cały mózg, wspierając i utrzymując prawidłowe funkcjonowanie protein odpowiedzialnych za wymianę sygnałów między synapsami", dodaje współautor badań, profesor William Honer z University of British Columbia.
      W mózgach większości osób starszych dochodzi do akumulacji białek tau i beta-amyloidu. To toksyczne proteiny powiązane z chorobą Alzheimera. Obecnie uważa się, że najpierw pojawia się beta-amyloid, a następnie tau i dochodzi do uszkodzeń synaps oraz neuronów. Casaletto już podczas wcześniejszych badań zauważyła, że u starszych osób z bardziej spójnymi połączeniami między synapsami – niezależnie od tego, czy badania były wykonywane z płynu mózgowo-rdzeniowego pobranego od żywych pacjentów, czy na podstawie autopsji mózgu – toksyczne działanie beta-amyloidu i białek tau było osłabione.
      Uczona podsumowuje, że biorąc pod uwagę oba wspomniane badania, widać, jak ważne jest utrzymywanie aktywności fizycznej w starszym wieku.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Badania prowadzone m.in. przez Cleveland Clinic sugerują, że sildenafil, lek stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji (Viagra) i pierwotnego nadciśnienia płucnego (Revatio), może być obiecującym środkiem do zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera.
      Grupa badawcza, na czele której stał Feixiong Cheng z Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute wykorzystała metody obliczeniowe do przeanalizowania już zatwierdzonych leków, które mogłyby być przydatne w walce z chorobą alzheimera. Analizowano też dane ponad 7 milionów pacjentów. Okazało się, że wśród wszystkich sprawdzonych w ten sposób leków używanie sildenafilu wiąże się z 69-procentowym spadkiem ryzyka rozwoju choroby Alzheimera. To zaś oznacza, że warto przeprowadzić badania kliniczne pod kątem wykorzystania sildenafilu w leczeniu alzheimera.
      Nasze badania wykazały jedynie istnienie korelacji pomiędzy używaniem sildenafilu a zmniejszoną liczbą przypadków alzheimera. Dlatego też planujemy obecnie badania mechanistyczne oraz II fazę randomizowanych testów klinicznych, których celem będzie sprawdzenie istnienia związku przyczynowo-skutkowego oraz ewentualnych korzyści z przyjmowania sildenafilu przez osoby z chorobą Alzheimera. Uważamy też, że nasza metoda może zostać wykorzystana do poszukiwania leków na inne choroby neurodegeneracyjne, w tym na chorobę Parkinsona czy stwardnienie zanikowe boczne, oświadczył Cheng.
      Wykorzystanie już zatwierdzonych leków do walki z kolejnymi chorobami to bardzo dobra alternatywa dla czasochłonnego i kosztownego procesu odkrywania nowych leków. Naukowcy przyjrzeli się ponad 1600 lekom zatwierdzonym przez FDA. W przypadku takich leków nie tylko znamy zagrożenia związane z ich stosowaniem, ale możemy też prześledzić skutki ich używania na olbrzymich grupach pacjentów stosujących je na co dzień. Analiza takich danych może wskazać, czy któryś z leków nie ma wpływu na choroby inne niż te, na które jest stosowany.
      Po tym, jak wstępne analizy wskazały na potencjalne zalety sildenafilu, naukowcy wzięli pod lupę ponad 7 milionów Amerykanów, poszukując związku pomiędzy używaniem tego środka a chorobą Alzheimera. Okazało się, że w grupie, która używała sildenafilu przez ponad 6 lat występuje o 69% mniej przypadków choroby Alzheimera niż w grupie, która tego środka nie używała.
      Porównano też używanie sildenafilu z innymi lekami i okazało się, że u pacjentów używających losartanu sildenafil zmniejsza ryzyko Alzheimera o 55%, u korzystających z metforminy o 63%, o 65% u tych, którzy zażywają diltiazem i 64% u przyjmujących glimepiryd. Bardzo ważny jest fakt, że użycie sildenafilu może zmniejszać ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera u osób a chorobą wieńcową, nadciśnieniem i cukrzycą typu II. Te wszystkie schorzenia zwiększają ryzyko zgonu zarówno z powodu alzheimera jak ogólne ryzyko zgonu, zaznacza Cheng.
      Uczeni stworzyli też model choroby Alzheimera, wykorzystując w tym celu komórki macierzyste pacjentów. Okazało się, że pod wpływem sildenafilu komórki mózgu szybciej się rozwijały, hiperfosforylacja białka tau ulegała zmniejszeniu.
      Więcej na ten temat można przeczytać w artykule opublikowanym na łamach Nature Aging.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W chorobach centralnego układu nerwowego, jak np. w chorobie Alzheimera, dochodzi do degeneracji synaps. Proces ten najprawdopodobniej zaczyna się na długo, przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby i przyspiesza w miarę jej postępów. Przyczyny degeneracji synaps nie są dobrze rozumiane, między innymi dlatego, że nie do końca znamy mechanizmy powodujące, że synapsy trzymają się razem.
      Neurobiolodzy w Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) odkryli właśnie mechanizm, który utrzymuje prawidłowe działanie synaps glutaminergicznych, głównego rodzaju synaps, których neurony używają do wzajemnego aktywowania się. Doktor Bo Feng, profesor Yimin Zou i ich koledzy zidentyfikowali przyczynę degeneracji synaps powiązanych z amyloidem beta, peptydem,który jest głównym składnikiem blaszek odkładających się w mózgach osób cierpiących na alzheimera.
      Dotychczas główne strategie walki z tą chorobą polegają na zmniejszeniu produkcji beta amyloidu lub oczyszczaniu organizmu z blaszek amyloidowych. Wyniki badań opublikowanych w Science Advances sugerują, że może istnieć inne rozwiązanie polegające na ochronie synaps poprzez bezpośrednie blokowanie toksycznego wpływu amyloidu beta.
      Synapsy glutaminergiczne to wysoce spolaryzowane struktury. Dzięki polaryzacji uzyskujemy przepływ sygnałów w odpowiednią stronę. Już podczas wcześniejszych badań w laboratorium Zhou zauważono, że za odpowiednią budowę synaps odpowiada szlak sygnałowy PCP (planar cell polarity). Dzięki mikroskopii o wysokiej rozdzielczości udało się określić precyzyjną lokalizację kluczowych komponentów PCP – Celsr3, Frizzled3 oraz Vangl2 w synapsach glutaminergicznych dorosłego mózgu. Naukowcy odkryli, że usunięcie tych komponentów, które są kluczowe dla wstępnego powstawania synaps w dorosłym mózgu, w olbrzymim stopniu wpływa na liczbę synaps. To zaś sugeruje, że stała liczba synaps zależy od równowago pomiędzy Celsr3, które synapsy stabilizuje, a Vangl2, które je rozkłada.
      Uczeni zaczęli się więc zastanawiać, czy komponenty te mają udział w degeneracji synaps. Sprawdzili więc, czy amyloid beta wpływa w jakiś sposób na ich funkcjonowanie. Okazało się, że oligomery amyloidu beta wiążą się z Celsr3, umożliwiając w ten sposób Vangl2 bardziej efektywne rozkładanie synaps.
      To długo poszukiwana pięta achillesowa amyloidu beta, mówi Zou. Gdy naukowcy usunęli z neuronów Vangl2 odkryli, że amyloid beta nie powodował degeneracji synaps ani w hodowlach komórkowych, ani na modelach zwierzęcych. Ryk, regulator szlaku sygnałowego PCP, który wchodzi w interakcje z Frizzled3 oraz Vangl2, również jest obecny z synapsach dorosłych osób i działa podobnie jak Vangl2. Zablokowanie Ryk chroniło synapsy przed ich niszczeniem przez amyloid beta.
      Naukowcy przeprowadzili więc eksperymenty na modelu mysim 5XFAD. To transgeniczne myszy wykorzystywane do badań nad chorobą Alzheimera. Posiadają on pięć ludzkich mutacji genetycznych występujących w alzheimerze. Okazało się, że zastosowanie knockoutu genów do usunięcia Ryk ochroniło synapsy i funkcje poznawcze myszy 5XFAD. Podobny efekt uzyskano poprzez wstrzyknięcie myszom przeciwciała blokującego Ryk. To zaś wskazuje, że przeciwciało takie może potencjalnie być lekiem na chorobę Alzheimera.
      Jako że patologiczne działanie amyloidu beta i utrata synaps ma miejsce we wczesnych stadiach choroby, nawet przed pojawieniem się pierwszych oznak spadku funkcji poznawczych, wczesne działanie, takie jak odtworzenie równowagi szlaku sygnałowego PCP, będzie prawdopodobnie korzystne dla osób cierpiących na tę chorobę, mówi Zou.
      To jednak nie wszystko. Stan zapalny, objawiający się aktywacją astrocytów i mikrogleju, jest jedną z cech charakterystycznych alzheimera. Może on być powodowany przez akumulację blaszek amyloidowych i przyspiesza utratę synaps. Okazało się jednak, że przeciwciało blokujące Ryk, blokuje również aktywację astrocytów i mikrogleju.
      Odkrycie to może mieć zastosowanie do degeneracji synaps w ogóle,gdyż komponenty szlaku PCP mogą stać się bezpośrednim celem zabiegów leczniczych w innych chorobach neurodegeneracyjnych, jak parkinsonizm czy choroba Lou Gehringa, podsumowuje Zou.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Singapuru donoszą, że w warunkach niedoboru proteiny TDP-43 komórki mózgowe nie są w stanie utrzymać bogatej w cholesterol otoczki mielinowej, która chroni neurony. Autorzy badań sugerują, że odbudowanie odpowiedniego poziomu cholesterolu może pozwolić na leczenie chorób powiązanych z TDP-43.
      Proteina TDP-43 pełni wiele ważnych zadań w komórkach, jednak w pewnych okolicznościach białko to może tworzyć toksyczne agregaty. Jest ono powiązane z wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi, jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS) czy otępienie czołowo-skroniowe (FTD).
      Agragaty TDP-43 znajdowane są w mózgach większości osób chorujących na ALS i u ok. 45% cierpiących na FTD. Są one też obecne w niektórych postaciach choroby Alzheimera.
      Shuo-Chien Ling i jego koledzy z Narodowego Uniwersytetu Singapuru już wcześniej zauważyli, że oligodendrocyty, komórki gleju formujące osłonki mielinowe, potrzebują proteiny TDP-43 do przeżycia i działania. Wykazaliśmy, że u myszy z oligodendrocytami, w których brakowało TDP-43 pojawiły się postępujące fenotypy neurologiczne, prowadzące do przedwczesnej śmierci. Fenotypom tym towarzyszyła śmierć oligodendrocytów i utrata mieliny, mówi Ling.
      Teraz uczeni z Singapuru informują, że przyczyną, dla której oligodendrocyty nie działają bez TDP-43 jest ich niezdolność do syntetyzowania lub pobrania cholesterolu potrzebnego do utrzymania produkcji mieliny. W centralnym układzie nerwowym metabolizm cholesterolu przebiega w sposób autonomiczny, a większość cholesterolu znajduje się w mielinie. Wykazaliśmy, że TDP-43 wpływa na metabolizm cholesterolu w oligodendrocytach, napisali naukowcy.
      Okazało się, że TDP-43 łączy się bezpośrednio z mRNA SREBF2, głównego regulatora transkrypcji metabolizmu cholesterolu i z wieloma innymi mRNA odpowiedzialnymi za syntezę cholesterolu. Dodatkowo wykazaliśmy, że suplementacja cholesterolem chroni przed demielinizacją powodowaną brakiem TDP-43, stwierdzają autorzy badań.
      Cholesterol jest tak ważnym składnikiem mieliny, że aż 25% cholesterolu obecnego w naszych organizmach znajduje się właśnie w centralnym układzie nerwowym. Wiemy, że oligodendrocyty samodzielnie syntetyzują na swoje potrzeby olbrzymie ilości cholesterolu, mogą go też pobierać z astrocytów.
      Tymczasem Ling i jego zespół wykazali, że w sytuacji braku TDP-43 oligodendrocytom brakuje wielu enzymów potrzebnych do syntezy cholesterolu. Jakby tego było mało, w takiej sytuacji mają tez mniej receptorów lipoproteinowych, które pozwalają na pobranie cholesterolu z zewnątrz. Okazało się, że dostarczenie tym komórkom TDP-43 odbudowuje ich zdolność do utrzymania otoczki mielinowej.
      Singapurscy badacze uważają również, że problemy z metabolizmem cholesterolu mogą odgrywać rolę w ALS, FTD i innych chorobach neurodegeneracyjnych związanych z gromadzeniem się agregatów TDP-43. Dlatego też sugerują, że leki regulujące metabolizm cholesterolu mogą pomóc w leczeniu tego typu chorób.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...