Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Rozszyfrowanie struktury ACLY pomoże w leczeniu nowotworów i chorób układu krążenia

Recommended Posts

Na Columbia University rozszyfrowano pełną strukturę 3D liazy ATP-cytrynianowej (ACLY), która odgrywa kluczową rolę w proliferacji komórek nowotworowych i innych procesach komórkowych. Poznanie jej struktury 3D to pierwszy ważny krok w kierunku opracowania nowych leków molekularnych zwalczających nowotwory.

ACLY to enzym, który kontroluje wiele procesów komórkowych, w tym syntezę kwasów tłuszczowych w komórkach nowotworowych. Mamy nadzieję, że powstrzymując ten enzym będziemy w stanie kontrolować wzrost nowotworu, mówi profesor Liang Tong. Ponadto enzym odgrywa też inne role, takie jak biosynteza cholesterolu, więc jego inhibitory mogą być pomocne w kontrolowaniu poziomu cholesterolu.

Terapie celowane to obecnie ważne pole badań onkologicznych. W ich ramach poszukuje się specyficznych molekuł, które pomagają komórkom nowotworowym rozwijać się, dzielić i rozprzestrzeniać. Nowoczesne leki biorą te molekuły na cel zmieniając sposób ich działania lub je blokując.

Wiadomo, że w wielu typach nowotworów dochodzi do nadmiernej ekspresji ACLY, a eksperymenty wykazały, że wyłączenie ACLY powoduje, że komórki nowotworowe przestają rosnąć i się dzielić. Poznanie dokładnej struktury lipazy ATP-cytrynianowej jest konieczne, do opracowania jak najbardziej skutecznych leków o jak najmniejszej liczbie skutków ubocznych.

Liang Tong i Jia Wei wykorzystali technikę kriogenicznej mikroskopii elektronowej (cryo-EM) dostępną w New York Structural Biology Center. Cryo-EM pozwala na obrazowanie za pomocą mikroskopu elektronowego zamrożonych próbek w wysokiej rozdzielczości. Seria dwuwymiarowych zdjęć jest następnie poddawana obróbce komputerowej, której wynikiem jest dokładny trójwymiarowy model.

Bardzo ważną częścią pracy nad lekami jest zrozumienie, jak dany związek działa na poziomie molekularnym. A to oznacza, że najpierw musimy poznać strukturę molekuły, na którą lek ma działać. W tym przypadku jest to ACLY, wyjaśnia Tong.

Badania nad inhibitorami ACLY prowadzone są już od pewnego czasu. Niedawno w Journal of the American Heart Association ukazał się artykuł, którego autorzy informują o prowadzonych przez siebie badaniach klinicznych nad wykorzystaniem inhibitorów ACLY w leczeniu hipercholesterolemii. W trakcie 3. fazy badań klinicznych okazało się, że wykorzystanie inhibitorów ACLY pierwszej generacji zmniejszyło poziom LDL o 30%, a w połączeniu ze statynami o kolejnych 20%.

Zidentyfikowanie pełnej struktury ACLY przyspieszy prace nad inhibitorami kolejnej generacji, które zostaną wykorzystane w leczeniu nowotworów i chorób układu krążenia.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Komórki nowotworowe mają olbrzymią zdolność do zyskiwania odporności na chemioterapię. Na przykład wrażliwe na terapie blokujące hormony komórki raka prostaty mogą zmienić się w takie, które do wzrostu nie potrzebują hormonu. To jeden z powodów, dla których tak trudno jest leczyć nowotwory. Naukowcom udało się właśnie dotrzeć do źródła tej wysokiej plastyczności komórek nowotworowych.
      Taki wysoko plastyczny stan komórek to źródło heterogeniczności guzów, mówi główny autor badań Tuomas Tammela ze Sloan Kettering Institute (SKI). To rodzaj zatłoczonego skrzyżowania z wieloma drogami. Gdy komórka chce zmienić swoją identyfikację, przechodzi w ten właśnie stan.
      Jak czytamy w pracy Emergence of a High-Plasticity Cell State during Lung Cancer Evolution, ewolucja guza z pojedynczej komórki do złośliwej heterogenicznej tkanki wciąż jest słabo rozumiana. W niniejszej pracy opisujemy transkryptomy pojedynczych komórek nowotworu płuc genetycznie zmodyfikowanej myszy w siedmiu stadiach rozwoju choroby, od przednowotworowej hiperplazji po gruczolakoraka.
      Te wysoce plastyczny stan komórki to coś zupełnie nowego. Gdy go odkryliśmy, nie wiedzieliśmy, z czym mamy do czynienia. Tak bardzo różnił się on od wszystkiego, co widzieliśmy. Ani nie wygląda to jak normalne komórki płuc, z których powstaje nowotwór, ani nie wygląda to jak komórki nowotworowe. Ten obserwowany przez nas stan ma zmieszane cechy komórek macierzystych listków zarodkowych, komórek macierzystych tkanki chrzęstnej, a nawet komórek nerek, wyjaśnia doktor Jason Chan.
      Bliższe badania wykazały, że stan wysokiej plastyczności pojawia się przez cały czas ewolucji i wzrostu guza. Komórki macierzyste są niezwykle ważne podczas rozwoju zarodkowego i dla naprawy tkanek. Wielu specjalistów uważa, że nowotwory biorą się ze szczególnego rodzaju nowotworowych komórek macierzystych. Jednak Tammela i jego zespół nie sądzą, by wspomniane wysoko plastyczne komórki były komórkami macierzystymi. Nie są one bowiem obecne na samym początku wzrostu guza. Pojawiają się później. Gdy porównaliśmy wzorce ekspresji genów tych wysoce plastycznych komórek z normalnymi komórkami macierzystymi oraz znanymi nowotworowymi komórkami macierzystymi, to nic sie nie zgadzało. Wszystko wyglądało całkowicie inaczej, stwierdza Tammela.
      Zespół Tammeli, w skład którego wchodzili też naukowcy z Koch Institute for Integrative Cancer Research na MIT oraz Klarman Cell Observatory z Broad Institute, uważa, że to ten wysoce plastyczny stan komórkowy (HPCS) jest powiązany z niską przeżywalnością nowotworów u ludzi i wykazuje odporność na chemioterapię u myszy. Nasz model może wyjaśnić, dlaczego niektóre komórki nowotworowe są odporne na chemioterapię i nie posiadają możliwej do zidentyfikowania bazy genetycznej odpowiedzialnej za tę odporność, mówi Chan.
      Naukowcy nie wykluczają, że możliwe będzie zwalczanie nowotworów łącząc obecne leki do chemioterapii ze środkami biorącymi na cel wysoce plastyczne komórki.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Posiadanie więcej niż 10 partnerów seksualnych w ciągu życia wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka zachorowania na nowotwór, dowiadujemy się z British Medical Journal. Poinformowano tam o wynikach badań nad wpływem liczby partnerów seksualnych na zdrowie.
      Międzynarodowy zespół naukowy z Austrii, Wielkiej Brytanii, Kanady i Turcji przeanalizował dane z English Longitudinal Study of Ageing (ELSA). Zebrano tam informacje dotyczące reprezentatywnej próbki osób w wieku powyżej 50. roku życia mieszkających w Anglii. Badanych pytano m.in. o to, ilu partnerów seksualnych mieli w życiu. Na 7079 badanych na pytanie to odpowiedziały 5722 osoby, w tym 2537 mężczyzn i 3185 kobiet. Respodentów podzielono na cztery grupy w zależności od liczby partnerów seksualnych: 0-1, 2-4, 5-9 oraz 10+.
      Uczestnicy badania byli też pytani o zdrowie, zebrano informacje o ich wieku, rasie, stanie cywilny, dochodach gospodarstwa domowego, stylu życia (picie alkoholu, palenie papierosów, aktywność fizyczna), stanie zdrowia psychicznego i innych.
      Średnia wieku uczestników badania wynosiła 64 lata, a niemal 3/4 z nich było w związkach małżeńskich.
      Do posiadania 0-1 partnerów seksualnych przyznało się 28,5% mężczyzn oraz 41% kobiet, w grupie 2-4 partnerów znalazło się 29% panów i 35,5% pań, do grupy 5-9 partnerów trafiło 20% mężczyzn i 16% kobiet, a o posiadaniu co najmniej 10 partnerów seksualnych poinformowało 22% mężczyzn i 8% kobiet.
      U obu płci zauważono, że większa liczba partnerów seksualnych była powiązana z młodszym wiekiem, statusem singla oraz z najwyższym lub najniższym przedziałem dochodów gospodarstwa domowego. Ci, którzy mieli więcej partnerów seksualnych z większym też prawdopodobieństwem palili papierosy, poli alkohol i byli aktywni fizycznie.
      Po przeanalizowaniu wszystkich danych okazało się, że istnienie statystycznie istotny związek pomiędzy liczbą partnerów seksualnych a ryzykiem wystąpienia nowotworu.
      Kobiety, które miały w ciągu życia ponad 10 partnerów seksualnych miały też o 91% większe ryzko zachorowania na nowotwór, niż kobiety znajdujące się w grupie 0-1 partnerów. Z kolei w przypadku mężczyzn, tam, gdzie mieli oni 2-4 partnerów seksualnych ryzyko nowotworu było o 57% wyższe niż w grupie 0-1 partnerów, a dla mężczyzn z grupy 10+było o 69% wyższe.
      Ponadto w przypadku kobiet, ale już nie w przypadku mężczyzn, zaobserwowano, że tam, gdzie liczba partnerów seksualnych jest większa od 4 rośnie ryzyko wystąpienia chronicznej choroby.
      Autorzy zastrzegają, że prowadzili wyłącznie badania obserwacyjne, nie są więc w stanie określić przyczyny zaobserwowanego zjawiska. Jednak – jak zauważają – z innych badań wiemy, że wiele infekcji przenoszonych drogą płciową przyczynia się do rozwoju nowotworów i schorzeń wątroby, zatem być może tutaj należy upatrywać przyczyn.
      Ich zdaniem, podczas badań przesiewowych w kierunku nowotworów, przydatne byłyby informacje o liczbie partnerów seksualnych, gdyż pozwoliłyby one wyłonić osoby bardziej narażone.
      Osobną kwestią są zaobserwowane różnice pomiędzy płciami. Z jednej bowiem strony mężczyźni mają zwykle więcej partnerek seksualnych niż kobiety, ale z drugiej strony kobiety bardziej dbają o zdrowie, częściej chodzą do lekarza, stąd zatem może wynikać większy odsetek diagnoz, ale i w ich przypadku choroba może zostać zauważona na wcześniejszym etapie, gdy jest łatwiejsza w leczeniu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Gdy naukowcy z Cardiff University analizowali próbki krwi, szukając w nich komórek odpornościowych, które mogłyby zwalczać bakterie, nie spodziewali się, że znajdą nieznany dotychczas typ limfocytów T zdolnych do zabijania wielu rodzajów komórek nowotworowych. Testy laboratoryjne wykazały, że limfocyty te zabijają komórki nowotworów płuc, który, krwi, jelita grubego, piersi, kości, prostaty, jajników, nerek i macicy.
      Te nowo odkryte limfocyty T posiadają nieznany dotychczas receptor limfocytu T (TCR), dzięki któremu rozpoznają i zabijają większość komórek nowotworowych, nie czyniąc przy tym krzywdy zdrowym komórkom. Ten TCR rozpoznaje molekułę, która jest obecna na powierzchni wielu komórek nowotworowych oraz komórek zdrowych. Jednak, i w tym tkwi największa siła nowej populacji limfocytów T, w jakiś sposób potrafi rozróżnić komórki zdrowe od chorych i zabija tylko te drugie.
      Na tym jednak nie kończą się zalety nowo odkrytego typu limfocytów T.
      Jak to wszystko działa?
      Zwykle limfocyty T wykorzystują TCR do sprawdzania powierzchni innych komórek w poszukiwaniu nieprawidłowości. Stosowany przez nie system rozpoznaje na powierzchni komórki ludzki antygen leukocytarny (HLA) i na tej podstawie wybiera, które komórki należy zabić. Jednak HLA znacznie się różnią pomiędzy poszczególnymi ludźmi, przez co dotychczas niemożliwe było stworzenie uniwersalnej immunoterapii przeciwnowotworowej. Najszerzej stosowana terapia tego typu, CAR-T, musi być zindywidualizowana, a to oznacza że jest bardzo kosztowna i trudna w stosowaniu. Ponadto działa tylko na kilka rodzajów nowotworów i jest bezsilna wobec guzów litych, stanowiących większość nowotworów.
      Tymczasem, jak na łamach Nature Immunology donoszą uczeni z Cardiff, odkryty przez nich TCR rozpoznaje wiele typów nowotworów biorąc na celownik molekułę MR1. W przeciwieństwie do HLA molekuła MR1 nie różni się pomiędzy poszczególnymi ludźmi, jest więc obiecującym celem dla efektywnej uniwersalnej immunoterapii.
      Co udało się wykazać?
      Jak już wspominaliśmy, nowa populacja limfocytów T z nowym TCR zabija podczas testów laboratoryjnych wiele różnych rodzajów nowotworów. Prowadzono też badania na myszach, które wyposażono w ludzki układ odpornościowy. Dały one zachęcające wyniki, porównywalne z wynikami uzyskiwanymi za pomocą CAR-T.
      Naukowcy na tym nie poprzestali. Wykazali, że gdy pacjentom cierpiącym na czerniaka wstrzyknięto limfocyty T zmodyfikowane tak, by dochodziło u nich do ekspresji nowego typu TCR, to limfocyty niszczyły nie tylko komórki nowotworowe pacjenta, ale również – w laboratorium – komórki nowotworowe innych pacjentów, niezależnie od typu HLA.
      Główny autor badań, profesor Andrew Sewell mówi, że jest czymś niezwykłym znalezienie TCR o tak szerokim spektrum działania. Mamy nadzieję, że te nowe TCR pozwolą na opracowanie nowej metody leczenia wielu rodzajów nowotworów u wszystkich ludzi. Obecne terapie wykorzystujące TCR działają jedynie u mniejszości pacjentów cierpiących na niektóre rodzaje nowotworów, stwierdził uczony.
      Co dalej?
      Trwają badania, których celem jest określenia dokładnego mechanizmu, za pomocą którego nowe TCR odróżniają komórki zdrowe od nowotworowych. Jak mówi profesor Sewell, kluczowym aspektem będą testy bezpieczeństwa, podczas których naukowcy muszą się upewnić, że limfocyty T wyposażone w nowy TCR zabijają tylko komórki nowotworowe. Jeśli to się uda, już za kilka lat mogłyby odbyć się pierwsze testy kliniczne nowej metody leczenia.
      To daje nadzieję na opracowanie jednej metody leczenia różnych nowotworów. Dotychczas nikt nie sądził, że może istnieć pojedynczy typ limfocytu T, który będzie niszczył wiele różnych typów nowotworów u różnych ludzi, dodaje profesor Sewell.
       


      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Nanocząstki tlenku miedzi nie tylko zabiły guzy nowotworowe u myszy i wzmocniły jej układ odpornościowy, ale również uniemożliwiły ponownie zaimplementowanie nowotworu u zwierząt. Autorzy nowych badań twierdzą, że ich technika może być przydatna w zwalczaniu 60% wszystkich nowotworów.
      Grupa ekspertów z Uniwersytetu Katolickiego w Leuven (KU Leuven), Uniwersytetu w Bremie, Instytutu Inżynierii Materiałowej im. Leibniza oraz Uniwersytetu w Ioanninie odkryła, że guzy nowotworowe są wrażliwe na działanie nanocząstek tlenku miedzi. Gdy związki takie znajdą się w organizmie, rozpuszczają się i stają się toksyczne. Jednak dzięki użyciu tlenku żelaza do stworzenia wspomnianych nanocząstek naukowcy byli w stanie kontrolować cały proces i wyeliminować komórki nowotworowe bez szkodzenia zdrowym tkankom.
      Każdy materiał w nanoskali ma nieco inne właściwości niż jego większa wersja. Jeśli byśmy połknęli duże ilości tlenków metali, byłoby to niebezpieczne, jednak w nanoskali w kontrolowanych, bezpiecznych i odpowiednich stężeniach mogą przynosić nam korzyści, mówi profesor Stefaan Soenen z KU Leuven.
      Początkowo nowotwór zaatakowano za pomocą samych nanocząstek, ale, zgodnie z przewidywaniami naukowców, choroba wróciła. Połączono więc nanocząstki i immunoterapię. Zauważyliśmy, że związki miedzi nie tylko bezpośrednio zabijały komórki guza, ale wspomagały układ odpornościowy w walce z nimi, opowiada doktor Bella B. Manshian.
      Nanocząstki całkowicie wyeliminowały z organizmów myszy guzy nowotworowe wywołane nowotworami płuc i jelita grubego. Co więcej jednak, gdy naukowcy wstrzyknęli myszom komórki nowotworowe obu typów, zostały one błyskawicznie unieszkodliwione przez układ odpornościowy.
      Naukowcy stwierdzają, że ich technika może być używana w przypadku około 60% nowotworów. Dotyczy to tych chorób, które zaczynają się od mutacji genu p53. To m.in. nowotwory piersi, płuc, jajników czy jelita grubego. Największą zaletą nowej techniki jest możliwość wyeliminowania chemioterapii z procesu leczenia.
      Pełny opis badań opublikowano na łamach Angewandte Chemie.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy przeanalizowali 9 studiów, w których udział wzięło ponad 750 000 osób, i opisali wpływ aktywności fizycznej na ryzyko zachorowania na 15 nowotworów. Analiza została przeprowadzona przez specjalistów z American Cancer Society, National Cancer Institute i Harvard T.H. Chan School of Pubic Health.
      Od dawna wiadomo, że aktywność fizyczna wiąże się ze zmniejszoną zachorowalnością na nowotwory. Nie wiadomo jednak było, jak wygląda ten związek i czy powszechnie rekomendowany poziom aktywności fizycznej również zmniejsza ryzyko raka.
      Obecnie specjaliści zalecają od 2,5 do 5 godzin umiarkowanej bądź od 1,25 do 2,5 godzin intensywnej aktywności fizycznej tygodniowo. Poziom aktywności fizycznej mierzy się za pomocą metabolicznego ekwiwalentu wykonywania zadania (MET). To obiektywny wskaźnik wydatkowania energii w stosunku do masy ciała. Wartość 1 tego wskaźnika to zużycie 3,5 mililitra tlenu na kilogram masy na minutę. Tyle tlenu, a więc i energii, spalamy spokojnie siedząc. Za wysiłek umiarkowany uznaje się wartośc 3–6 MET, czyli spalanie od 3 do 6 razy więcej energii niż podczas spokojnego siedzenia, a powyżej 6 MET zaczyna się wysiłek intensywny.
      Na potrzeby najnowszych badań naukowcy przeanalizowali studia, w czasie których ponad 750 000 osób informowało o swoim poziomie aktywności fizycznej, a ich autorzy sprawdzali przez kolejne lata zachorowalność na nowotwory. Autorzy obecnych badań skupili się na 15 typów nowotworów.
      Okazało się, że aktywność fizyczna mieszcząca się w przedziale 7,5–15 MET godzin/tydzień zauważalnie zmniejsza ryzyko zapadalności na 7 z 15 badanych typów nowotworów. Wartość 15 MET godzin/tydzień oznacza, że jeśli podejmujemy wysiłek o intensywności 3 MET, to aby osiągnąć 15 MET godzin/tydzień musimy z taką intensywnością ćwiczyć przez 5 godzin w tygodniu.
      I tak stwierdzono, że u mężczyzn ryzyko nowotworu okrężnicy spada o 8% przy 7,5 MET godzin/tydzień i o 14% dla 15 MET godzin/tydzień.  Ryzyko raka piersi u kobiet spada o 6% dla 7,5 MET godzin/tydzień i o 10% przy 15 MET godzin/tydzień. Odpowiednio zmniejsza się ryzyko raka endometrium (10% i 18%), raka nerki (11% i 17%), raka wątroby (18% i 27%), szpiczaka (14% i 19%) oraz, u kobiet, chłoniaków nieziarniczych (11% i 18%).
      Oczywiście analiza ma pewne ograniczenia. Informacje o poziomie aktywności fizycznej były zbierane od pacjentów, a nie obiektywnie mierzone, a dla niektórych nowotworów próbka badanych była niewielka. Mimo to autorzy analizy uznali, że zebrane przez nich dane pozwalają na stwierdzenie, iż obecne rekomendacje dotyczące poziomu aktywności fizycznej są odpowiednie nie tylko dla zapobiegania chorobom układu krążenia czy cukrzycy, ale również dla zapobiegania nowotworom.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...