Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Nieprawidłowa budowa neuronów sprawia, że nie reagują one na antydepresanty

Recommended Posts

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) to najczęściej przepisywane antydepresanty. Na ok. 1/3 chorych z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. major depressive disorder, MDS) jednak nie działają. Nie do końca wiadomo dlaczego. Ostatnio naukowcy z Instytutu Salka odkryli różnice we wzorcach wzrostu neuronów pacjentów SSRI-opornych.

Badanie, którego wyniki ukazały się w piśmie Molecular Psychiatry, mają znaczenie nie tylko dla depresji, ale i dla innych chorób związanych z anomaliami układu serotoninergicznego, np. schizofrenii czy zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.

Określenie przyczyny SSRI-oporności nie było łatwe, bo wymagało zbadania 300 tys. neuronów, które wykorzystują do komunikacji serotoninę. Jednym ze sposobów na obejście tego problemu okazało się uzyskanie neuronów serotoninergicznych w laboratorium.

Wcześniejszy artykuł tego samego zespołu pokazał, że u osób niereagujących na SSRI występuje zwiększona liczba receptorów serotoninowych, przez co w odpowiedzi na ten neuroprzekaźnik neurony stają się hiperaktywne. W ramach ostatnich badań na ludzi opornych na SSRI spojrzano jednak pod innym kątem.

Chcieliśmy sprawdzić, czy w porównaniu do chorych reagujących na SSRI, u osób opornych występują jakieś różnice dot. biochemii serotoniny, ekspresji genów czy obwodów neuronalnych. Posłużyliśmy się więc komórkami pozyskanymi od pacjentów z MDD - tłumaczy Krishna Vadodaria.

Z dużego badania klinicznego obejmującego 800 chorych z MDD wybrano skrajne przypadki: ludzi, których stan drastycznie poprawił się po SSRI i tych, którzy w ogóle na nie zareagowali. Naukowcy pobrali od nich próbki skóry i uzyskali indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (ang. induced pluripotent stem cells, iPS). Dzięki temu można było uzyskać neurony serotoninergiczne do badań.

Amerykanie przyjrzeli się wszystkiemu, co ma związek z serotoniną: enzymowi, który bierze udział w jej syntezie, białku transportującemu i enzymowi odpowiedzialnemu za rozkład neuroprzekaźnika. Nie natrafili jednak na różnice biochemiczne między obiema wyodrębnionymi grupami (uwalnianie, wychwyt czy ekspresja genów związanych z biochemią serotoniny były podobne).

Okazało się jednak, że czynnikiem różnicującym reakcję neuronów był ich kształt. Komórki pacjentów SSRI-opornych miały bowiem dłuższe aksony. Analiza genów ujawniła także, że dla tej grupy charakterystyczna jest niska ekspresja genów alfa-protokadheryn (PCDHA6 i PCDHA8), które biorą udział w tworzeniu obwodów neuronalnych. Kiedy w neuronach serotoninergicznych stosowano knockdown genów alfa-protokadheryn (co prowadzi do zmniejszenia ekspresji), komórki rozwijały te same niezwykle długie aksony. Nieprawidłowa morfologia skutkowała zaś nadmierną komunikacją w pewnych obszarach mózgu, a niedostateczną w innych. W ten sposób zaburzona była komunikacja w całym układzie serotoninergicznym.

Naukowcy planują pogłębione badania genów alfa-protokadheryn (to powinno pozwolić lepiej poznać genetykę pacjentów SSRI-opornych).


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Join the conversation

You can post now and register later. If you have an account, sign in now to post with your account.
Note: Your post will require moderator approval before it will be visible.

Guest
Reply to this topic...

×   Pasted as rich text.   Paste as plain text instead

  Only 75 emoji are allowed.

×   Your link has been automatically embedded.   Display as a link instead

×   Your previous content has been restored.   Clear editor

×   You cannot paste images directly. Upload or insert images from URL.

Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Japońscy naukowcy dokonali ważnych odkryć odnośnie do roli dipeptydu leucynowo-histydynowego (LH) w hamowaniu aktywacji mikrogleju i zaburzeń emocjonalnych związanych z depresją. LH występuje w fermentowanych pokarmach, np. w niebieskim serze czy nattō (potrawie z soi). Bazując na uzyskanych wynikach, autorzy artykułu z pisma Nutrients uważają, że produkty bogate w LH mogą być bezpieczną metodą podtrzymywania dobrego zdrowia psychicznego.
      Naukowcy podkreślają, że depresja jest jedną z najczęściej występujących chorób psychicznych. Pozostaje trudna do leczenia, bo część pacjentów nie reaguje na dostępne metody terapii farmakologiczno-psychologicznej. Nic więc dziwnego, że coraz większym zainteresowaniem cieszą się różne metody zapobiegania depresji, np. metody dietetyczne.
      Ostatnie badania wskazały na rolę spełnianą w depresji przez mikroglej. Mikroglej to komórki odpornościowe, które normalnie odpowiadają za "sprzątanie" (usunięcie pozostałości z miejsca uszkodzenia tkanki nerwowej). Po aktywacji mogą też jednak powodować stan zapalny. Warto dodać, że wiele badań sugerowało związek między depresją i zapaleniem mózgu, a podczas testów leki przeciwzapalne korzystnie wpływały na objawy depresji. Japończycy dodają, że naukowcy donosili także, że spożycie fermentowanych produktów wiąże się ze zmniejszonymi symptomami depresji; brakuje jednak danych nt. składników hamujących aktywację mikrogleju i depresję.
      W ramach najnowszego studium akademicy z Uniwersytetu w Kobe oceniali wpływ 336 dipeptydów na aktywację mikrogleju. Okazało się, że dipeptyd leucynowo-histydynowy to silny czynnik przeciwzapalny (LH hamował wydzielanie cytokin zapalnych z mikrogleju). Później, by określić wpływ LH na zapalenie mózgu i zaburzenia emocjonalne, przeprowadzono badania na myszach.
      Dipeptyd leucynowo-histydynowy znakowano radioaktywnymi izotopami. Dzięki temu można było śledzić jego przemieszczanie przez organizm. Japończycy potwierdzili, że po doustnym podaniu LH docierał do mózgu.
      Podczas eksperymentów akademicy podawali gryzoniom lipopolisacharyd, LPS (endotoksynę, która jest głównym składnikiem błony zewnętrznej ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych), który podwyższał poziom czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) oraz IL-1β w korze czołowej i hipokampie. Ustalono, że wielokrotne doustne podanie LH zmniejszało poziom tych cytokin w mózgu. Można więc powiedzieć, że dipeptyd zahamował zapalenie mózgu.
      W kolejnym etapie badań naukowcy przyglądali się wpływowi dipeptydu leucynowo-histydynowego na związane z depresją zaburzenia emocjonalne. Najpierw myszy poddawano 6-min testowi zawieszania za ogon (ang. Tail Suspension Test, TST). Mierzono czas, w którym zwierzęta pozostawały nieruchome, bo to behawioralny wskaźnik depresji. LPS wywoływał stan zapalny mózgu i wydłużał czas znieruchomienia podczas podwieszania. Podawanie dipeptydu leucynowo-histydynowego zapobiegało jednak prodepresyjnemu wpływowi toksyny.
      Później Japończycy stosowali test R-SDS (od ang. repeated social defeat stress), w ramach którego przez kilka dni na 10 min dziennie myszy umieszczano w klatce z agresywnym osobnikiem. Gdy zwierzęta, które doświadczyły wielokrotnej porażki w konfrontacji społecznej (ang. social defeat), leczono LH, ich tendencja do unikania kontaktów była słabsza. Poza tym wykazywały one mniejszy lęk w teście z podniesionym labiryntem krzyżowym (ang. Elevated Plus-Maze).
      Ogólnie uzyskane wyniki pokazują, że u myszy wielokrotne podanie LH hamuje aktywację mikrogleju i zaburzenia emocjonalne związane z depresją. Japońscy akademicy mają nadzieję, że podobne rezultaty uda się powtórzyć u ludzi.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Jedzenie gorzkiej czekolady może korzystnie wpływać na nastrój i usuwać objawy depresyjne - donoszą autorzy artykułu z pisma Depression and Anxiety.
      Brytyjsko-kanadyjski zespół analizował dane 13.626 dorosłych, biorących udział w US National Health and Nutrition Examination Survey. Spożycie czekolady przez ochotników zestawiano z punktacją uzyskiwaną w służącym do rozpoznawania depresji Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (Patient Health Questionnaire).
      Podczas analiz wzięto poprawkę na szereg potencjalnie istotnych czynników, w tym na aktywność fizyczną, przewlekłe problemy zdrowotne czy palenie.
      Okazało się, że u osób, które w ciągu dwóch 24-godzinnych okresów zjadły gorzką czekoladę, ryzyko zaraportowania znaczących klinicznie objawów depresji było aż o 70% niższe, w porównaniu do ludzi niejedzących czekolady. Stwierdzono również, że grupa 25% badanych jedzących najwięcej czekolady (jakiejkolwiek, nie tylko gorzkiej) rzadziej donosiła o objawach depresyjnych; porównań także dokonywano do niejedzących czekolady. Naukowcy nie znaleźli jednak istotnej statystycznie korelacji między spożyciem czekolady innej niż gorzka i klinicznie istotnymi objawami depresji.
      Dr Sarah Jackson z Instytutu Epidemiologii i Opieki Zdrowotnej Uniwersyteckiego College'u Londyńskiego podkreśla, że w ramach przyszłych badań trzeba sprecyzować kierunek zależności - może być tak, że przez depresję ludzie tracą zainteresowanie jedzeniem czekolady, w grę mogą też [jednak] wchodzić inne czynniki, które działając 2-kierunkowo, sprawiają, że ludzie nie chcą jeść czekolady i są depresyjni.
      Należy ustalić [ewentualny] związek przyczynowy, demonstrujący korzystny wpływ spożycia czekolady na objawy depresji i leżący u podłoża tego zjawiska mechanizm biologiczny; wtedy będzie można określić, ile jakiej czekolady potrzeba spożyć, by w optymalny sposób zapobiegać i radzić sobie z depresją.
      W przeszłości naukowcy proponowali kilka mechanizmów, odpowiadających za związki między czekoladą a nastrojem. Wskazywano np. na wchodzące w jej skład psychoaktywne związki wywołujące uczucie euforii, a także na będącą neuromodulatorem 2-fenyloetyloaminę.
      Co ważne, gorzka czekolada zawiera największe ilości przeciwzapalnych flawonoidów, a już od jakiegoś czasu mówi się o teorii zapalnej depresji.
      Dowody eksperymentalne sugerują, że poprawa nastroju następuje tylko wtedy, jeśli czekolada jest smaczna. Wydaje się więc, że chodzi nie tylko o składniki, ale także o przyjemność z jej spożywania...

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Sezonowe alergie na pyłki traw lub drzew są częstsze u osób cierpiących na zaburzenia lękowe, zaś pacjenci z depresją z większym prawdopodobieństwem zapadają na alergie całoroczne, wyzwalane przez takie alergeny, jak np. zwierzęca sierść. Zaburzenia te nie mają z kolei wpływu na alergie pokarmowe i na leki.
      Naukowcy z Uniwersytetu Technicznego w Monachium przeprowadzili wywiady z mieszkańcami okolic Augsburga. Zespół rozróżniał 3 typy alergii: 1) całoroczne, np. na sierść zwierząt czy roztocze, 2) sezonowe, np. wyzwalane przez pyłki traw oraz 3) alergie na inne substancje, np. pokarmy.
      Respondenci odpowiadali też na pytania dot. zdrowia psychicznego. Nacisk położono na depresję, zaburzenia lękowe uogólnione i ostry stres.
      Istnieją badania, które koncentrują się na psychologicznych komponentach chorób skóry czy astmy. My jako pierwsi zademonstrowaliśmy taki związek w przypadku alergii sezonowych - opowiada Katharina Harter.
      Ustalono, że na alergie cierpi nieco ponad 1/4 ankietowanych (27,4%); 7,7% ma alergie całoroczne, 6,1% alergie sezonowe, a 13,6% inne postaci reakcji alergicznych.
      Okazało się, że osoby z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi częściej cierpiały na alergie na pyłki, ale nie na alergie całoroczne (statystycznie były one nawet rzadsze w tej grupie badanych). Wg Niemców, wyjaśnienie może być takie, że ludzie cierpiący na alergie całoroczne rozwijają strategie radzenia sobie ze stresem, które zabezpieczają przed zaburzeniami lękowymi.
      Z drugiej strony stwierdzono dodatnią korelację między alergiami całorocznymi (niesezonowymi) a depresją i epizodami depresyjnymi. Natura studium nie pozwala jednak stwierdzić, czy to alergie zwiększają podatność na depresję, czy też raczej depresja stanowi czynnik ryzyka alergii.
      Autorzy artykułu z pisma International Archives of Allergy and Immunology nie zauważyli, by czynniki psychologiczne miały wpływ na alergie pokarmowe czy lekowe.
      Naukowcy wzięli poprawkę na różne potencjalnie istotne czynniki, takie jak wiek, płeć, predyspozycje rodzinne czy palenie. Harter wskazuje jednak na kilka słabych punktów badania. Mieliśmy stosunkowo wysoką średnią wieku, 61 lat, dlatego młodsi ludzie byli raczej niedoreprezentowani w naszym studium. Poza tym bazowaliśmy na osobistych raportach, a nie na oficjalnych diagnozach alergii. Mamy jednak próbki krwi wszystkich ochotników i zamiar naukowego przetestowania tego punktu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      U kobiet stan zapalny zmniejsza reakcję mózgu na nagrodę. U mężczyzn efekt ten nie występuje.
      Autorzy artykułu z pisma Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging dodają, że obniżona aktywność mózgowego ośrodka nagrody jest oznaką anhedonii, jednego z objawów depresji. Polega ona na utracie zdolności odczuwania przyjemności i radości.
      U kobiet depresja jest diagnozowana 2-3-krotnie częściej. Nowe ustalenia mogą w pewnym stopniu wyjaśnić, skąd biorą się międzypłciowe różnice w tym zakresie.
      Nasze badanie jako pierwsze pokazuje, że w obecności stanu zapalnego istnieją międzypłciowe różnice w nerwowej wrażliwości na nagrodę [...] - podkreśla dr Naomi Eisenberger z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles.
      W eksperymencie wzięło udział 115 osób, w tym 69 kobiet. Wylosowano je do 2 grup, którym podawano placebo lub niską dawkę wywołującej stan zapalny endotoksyny. Dwie godziny później ochotnicy wykonywali złożone zadanie (grali, by zdobyć nagrodę pieniężną) w skanerze do fMRI.
      Naukowcy monitorowali aktywność brzusznego prążkowia (ang. ventral striatum, VS), które należy do tzw. układu nagrody. Okazało się, że u kobiet endotoksyna prowadziła do obniżonej aktywności VS podczas przewidywania nagrody. Zjawiska nie zaobserwowano u mężczyzn.
      U kobiet, ale nie u mężczyzn, z grupy dostającej endotoksynę spadki aktywności VS podczas przewidywania nagrody wiązały się ze wzrostem stanu zapalnego.
      To sugeruje, że przez zmniejszenie wrażliwości na nagrodę kobiety z przewlekłym stanem zapalnym mogą być szczególnie podatne na wystąpienie depresji. Klinicyści zajmujący się kobietami z zaburzeniami zapalnymi powinni [więc] bacznie monitorować pacjentki pod kątem możliwych początków objawów depresyjnych - zaznacza dr Mona Moieni.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Przeszczep bakterii mikrobiomu od zwierząt podatnych na stres społeczny może zmienić zachowanie gryzoni niezestresowanych. Naukowcy uważają, że poznanie szczegółów interakcji między jelitem a mózgiem może doprowadzić do opracowania terapii probiotykowych na ludzkie choroby, np. depresję.
      Odkryliśmy, że u szczurów, które w teście laboratoryjnym wykazują zachowania depresyjne, stres zmienia mikrobiom jelitowy [...]. Co więcej, gdy przeszczepiliśmy bakterie tych zwierząt niezestresowanym gryzoniom, biorcy zaczęli wykazywać podobne zachowania - opowiada dr Seema Bhatnagar ze Szpitala Dziecięcego w Filadelfii.
      Bhatnagar dodaje, że stres zwiększył również stan zapalny w mózgach (brzusznym hipokampie) podatnych szczurów. To samo zapalenie pojawiło się po przeszczepie w mózgach biorców.
      Naukowcy wiedzą już od jakiegoś czasu, że mózg i jelita wpływają na siebie wzajemnie. Ludzie z zaburzeniami psychiatrycznymi mają np. inne populacje bakterii niż osoby zdrowe (analogiczne zjawisko występuje w zwierzęcych modelach psychoz). W ramach najnowszego badania analizowano mechanizmy związane z zapaleniem mózgu, mikrobiomem i stresem.
      Nie wszyscy ludzie reagują tak samo na różne stresory - jedni są bardziej podatni, a inni bardziej odporni na wystąpienie choroby psychicznej. Coś podobnego dzieje się u zwierząt laboratoryjnych.
      U gryzoni głównymi źródłami stresu są hierarchia społeczna i terytorialność. W laboratorium naukowcy modelują stresory za pomocą narzędzi behawioralnych, np. testu wymuszonego pływania (testu Porsolta). Szczury, które reagują bardziej pasywnie, są bardziej podatne na skutki stresu, ponieważ przejawiają także silniejszy lęk i więcej zachowań depresyjnych. Gryzonie, które reagują bardziej aktywnie, są bardziej odporne na skutki stresu społecznego.
      W oparciu o te kryteria przed właściwym eksperymentem zwierzęta sklasyfikowano jako podatne lub odporne. Następnie naukowcy analizowali mikrobiomy kału szczurów podatnych, odpornych i niestresowanej grupy kontrolnej.
      Okazało się, że zwierzęta dostające przeszczep od osobników podatnych częściej zaczynały przejawiać zachowania depresyjne, zaś szczury przechodzące przeszczep od gryzoni odpornych lub niezestresowanych nie wykazywały zmian w zachowaniu ani w zakresie miar neurologicznych.
      Wzorce mózgowych procesów zapalnych biorców także przypominały zjawiska zachodzące w mózgach podatnych dawców, co sugeruje stanowi zapalnemu mogą sprzyjać immunomodulujące skutki działania np. klostridiów. Przeszczepy nie zmieniały za to znacząco zachowań lękowych.
      Ustalenie, że przeszczep flory jelitowej podatnych szczurów nasilał zachowania depresyjne, ale nie lękowe u niezestresowanych zwierząt, może wskazywać na różne mechanizmy. Wg autorów publikacji z pisma Molecular Psychiatry, sugeruje to, że zachowania depresyjne są w większym stopniu regulowane przez mikrobiom, natomiast na zachowania lękowe wpływają przede wszystkim zmiany aktywności neuronów, te są zaś skutkiem doświadczeń stresowych.
      Ludzie już przyjmują suplementy z probiotykami. Jeśli ostatecznie uda nam się udowodnić korzystny wpływ wywierany na zachowane przez konkretne bakterie, byłyby to podwaliny pod nowe metody terapii psychiatrycznej - podsumowuje Bhatnagar.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...