Skocz do zawartości
Forum Kopalni Wiedzy
KopalniaWiedzy.pl

Naukowcy z UW odkryli nowy mechanizm powstawania chorób mitochondrialnych

Rekomendowane odpowiedzi

Choroby mitochondrialne objawiają się zwykle zaburzeniami w funkcjonowaniu układu nerwowego lub mięśni. Wywołują je zmiany genetyczne w obrębie komórek. Dr Karthik Mohanraj i dr Michał Wasilewski z Centrum Nowych Technologii UW to członkowie zespołu badaczy, który odkrył nieznany dotąd mechanizm powstawania tego typu chorób, dzięki czemu możliwe stało się zastosowanie nowych strategii leczenia. Wyniki badań naukowców zostały opublikowane na łamach czasopisma EMBO Molecular Medicine.

Mitochondria są częścią komórki odpowiedzialną za produkcję energii. Mutacje ich genomów lub zmiany w genach jądrowego DNA wywołują choroby mitochondrialne. Wspomniane geny jądrowego DNA kodują większość białek niezbędnych do prawidłowej budowy i sprawnego funkcjonowania mitochondriów. Białka te powstają poza mitochondriami i są importowane do wnętrza wspomnianych organelli przez wyspecjalizowane mechanizmy transportujące.

Dr Karthik Mohanraj i dr Michał Wasilewski z Laboratorium Biogenezy Mitochondriów CeNT UW, prowadzonego przez prof. Agnieszkę Chacińską, przyjrzeli się importowi zmutowanych form białka COA7 zidentyfikowanych u pacjentów. COA7 pełni istotną rolę w powstawaniu maszynerii białkowych produkujących energię, tzw. kompleksów oddechowych. Badania były prowadzone we współpracy z uczonymi z Instytutu Biochemii i Biofizyki PAN oraz uniwersytetów w Cambridge i Getyndze.

Z naszych obserwacji wynika, że import zmutowanego białka COA7 zachodzi wolniej niż białka zdrowego. W wyniku wolniejszego importu jest ono dłużej wystawione na działanie proteasomu – systemu niszczącego białka uszkodzone lub nieprawidłowo zlokalizowane. Prowadzi to do niemal zupełnego braku białek zmutowanych w komórkach pacjentów – mówi dr Michał Wasilewski. Naukowcy dowiedli, że proces ten można zahamować dzięki specyficznym inhibitorom proteasomu, czyli substancjom spowalniającym reakcje chemiczne. Prowadzi to nie tylko do powstrzymania degradacji zmutowanego białka COA7, ale również częściowego przywrócenia funkcji mitochondriów.

Inhibitory proteasomu, takie jak bortezomib, są obecnie stosowane w leczeniu pewnych form nowotworów. Badacze twierdzą, że wiele chorób mitochondrialnych, które są związane ze znacznym ubytkiem zmutowanych białek w komórkach pacjentów, może wynikać z ich niewłaściwej lokalizacji i przedwczesnej degradacji poza mitochondriami. Odkrycie dokonane przez członków zespołu kierowanego przez prof. Agnieszkę Chacińską daje podstawy do poszerzenia zastosowania leków przeciwnowotworowych, takich jak bortezomib, o leczenie chorób mitochondrialnych. Odkrycie jest na drodze do uzyskania międzynarodowej ochrony patentowej.


« powrót do artykułu

Udostępnij tę odpowiedź


Odnośnik do odpowiedzi
Udostępnij na innych stronach

Jeśli chcesz dodać odpowiedź, zaloguj się lub zarejestruj nowe konto

Jedynie zarejestrowani użytkownicy mogą komentować zawartość tej strony.

Zarejestruj nowe konto

Załóż nowe konto. To bardzo proste!

Zarejestruj się

Zaloguj się

Posiadasz już konto? Zaloguj się poniżej.

Zaloguj się

  • Podobna zawartość

    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Jednym z wielkich wyzwań współczesnej medycyny jest zrozumienie, dlaczego niektórzy pacjenci nie reagują na leczenie onkologiczne. Guzy nowotworowe takich osób wykazują wielolekooporność, co znacząco ogranicza opcje terapeutyczne. Naukowcy z Hiszpańskiego Narodowego Centrum Badań Onkologicznych (CNIO, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) znaleźli właśnie jedną z przyczyn tej lekooporności i opisali potencjalną strategię walki z guzami niepoddającymi się leczeniu.
      Przeprowadzone przez nich badania pokazują, dlaczego terapie nie skutkują w przypadku niektórych guzów oraz pokazują słabe punkty tych opornych nowotworów. Teraz wiemy, że te słabe punkty można wykorzystać za pomocą już istniejących leków, mówi Oscar Fernandez-Capetillo, który stał na czele zespołu badawczego.
      Hiszpanie znaleźli mutacje, w wyniku których dochodzi do dezaktywacji genu FBXW7, co z kolei powoduje, że guzy nowotworowe stają się niewrażliwe na większość dostępnych terapii. Jednak w tym samym czasie dezaktywacja genu FBXW7 powoduje, że komórki nowotworu stają się wrażliwe na leki wywołujące zintegrowaną odpowiedź na stres (ISR).
      Autorzy badań zauważają, że FBXW7 jeden z 10 genów, które ulegają najczęstszym mutacjom w komórkach nowotworowych, a pojawienie się jego zmutowanej wersji jest powiązane z bardzo małymi szansami na przeżycie nowotworu.
      Hiszpańscy naukowcy wykorzystali technologię CRISPR i mysie komórki macierzyste, by poszukać mutacji odpowiedzialnych za oporność na leki antynowotworowe czy ultrafiolet. Bardzo szybko wpadli na trop FBXW7, co sugerowało, że mutacja tego genu odpowiada za pojawienie się wielolekooporności. Przeanalizowali wówczas bazy danych z informacjami dotyczącymi oporności ponad 1000 linii komórkowych nowotworów na tysiące środków. Potwierdzili w ten sposób, że komórki ze zmutowanym FBXW7 są oporne na większość leków. Z kolei analizy bazy Cancer Therapeutics Response Portal ujawniły, że zmniejszenie ekspresji FBXW7 było powiązane z gorszymi wynikami leczenia.
      Poszukując związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy zmniejszoną ekspresją FBXW7 a wielolekoopornością naukowcy przyjrzeli się mitochondriom. Odkryli, że w komórkach z deficytem FBXW7 występuje nadmiar białek mitochondrialnych, o których wiemy, że są powiązane z występowaniem lekooporności. Stwierdzili też, że mitochondria w takich komórkach są poddane dużemu stresowi. I to właśnie ten stres może pomóc w przełamaniu lekooporności.
      Mitochondria to pozostałości bakterii, które przed miliardami lat połączyły się z prymitywnymi komórkami eukariotycznymi. Powstaje więc pytanie, czy antybiotyki zabijające bakterie, mogłyby zabijać też komórki nowotworowe, w których występuje nadmiar białek mitochondrialnych. Wskazówki na ten temat pojawiały się już w przeszłości. Zauważono bowiem, że pewne antybiotyki pomagały niektórym pacjentom nowotworowym. Były to jednak izolowane przypadki, naukowcy nie byli w stanie określić, dlaczego akurat w tych nielicznych przypadkach antybiotyki były skuteczne. Hiszpanie poszli tym tropem i wykazali, że tygecyklina jest toksyczna dla komórek z deficytem FBXW7.
      Jednak jeszcze ważniejsze było odkrycie, jak na takie komórki działa tygecyklina. Hiszpanie wykazali, że zabija ona komórki poprzez nadmierną aktywację zintegrowanej odpowiedzi na stres (ISR). A później dowiedli, że inne antybiotyki zdolne do aktywowania ISR, również są toksyczne dla komórek ze zmutowanym FBXW7.
      Trzeba w tym miejscu dodać, że wiele z takich leków jest obecnie używanych w terapiach przeciwnowotworowych, sądzono jednak, że działają za pomocą innych mechanizmów. Nasze badania pokazują, że aktywowanie zintegrowanej odpowiedzi na stres może być sposobem na przełamanie oporności na chemioterapię. Jednak pozostało jeszcze wiele do zrobienia. Trzeba odpowiedzieć na pytanie, które leki najlepiej aktywują ISR i działają najsilniej, którzy pacjenci mogą odnieść największe korzyści z ich stosowania. W najbliższej przyszłości będziemy pracowali nad tymi odpowiedziami, dodaje Fernandez-Capetillo.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Ludzie są jednym z niewielu gatunków, których samice żyją długo po utracie zdolności do rozmnażania się. To zaskakująca cecha, gdyż biologia większości zwierząt jest zoptymalizowana pod kątem przekazania genów. O tym, jaką korzyść może odnosić nasz gatunek z długiego życia kobiet pisaliśmy niedawno. Jednak w jaki sposób cecha ta w ogóle pojawiła się u H. sapiens? Naukowcy z Kalifornii twierdzą, że istnienie babek możemy zawdzięczać m.in. ... rzeżączce.
      Uczeni z Wydziału Medycyny Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) już 7 lat temu odkryli u ludzi unikatowy zestaw mutacji genetycznych, chroniących przed demencją i spadkiem zdolności poznawczych. Teraz na łamach Molecular Biology and Evolution opisują swoje badania nad jednym z tych genów i nad próbą opisania jego historii ewolucyjnej.
      Porównanie genomu ludzkiego i szympansiego pokazało, że posiadamy unikatową wersję genu receptora CD33 obecnego w komórkach układu odpornościowego. Standardowy receptor CD33 wiąże się z kwasem sjalowym. To cukier, którym pokryte są komórki ludzkiego organizmu. Gdy komórka układu odpornościowego wyczuje za pomocą CD33 kwas sjalowy, rozpoznaje komórę organizmu i nie atakuje jej.
      Receptor CD33 jet też obecny w komórkach mikrogleju w mózgu. To makrofagi biorące udział w odpowiedzi immunologicznej i odgrywającą ważną rolę w usuwaniu uszkodzonych komórek mózgu oraz płytek amyloidowych zaangażowanych w pojawianie się choroby Alzheimera. Jednak standardowe receptory CD33, przyłączając się do kwasu sjalowego uszkodzonych komórek i płytek tłumią działanie mikrogleju, zwiększając ryzyko demencji.
      I tutaj właśnie pojawia się nowy wariant genu. W pewnym momencie ewolucji w naszych organizmach pojawiła się zmutowana forma CD33, której brakuje miejsca przyłączania się do kwasu sjalowego. Zmutowany receptor nie reaguje więc na obecność tego cukru w uszkodzonych komórkach i płytkach amyloidowych, dzięki czemu mikroglej może je usuwać. Skądinąd wiemy, że wyższy poziom zmutowanych CD33 jest powiązany z lepszą ochroną przeciwko pojawieniu się choroby Alzheimera.
      Profesor Ajit Varki i jego koledzy z UCSD postanowili sprawdzić, kiedy zmutowany wariant CD33 się pojawił. Odkryli istnienie silnej pozytywnej presji selektywnej, której istnienie wskazuje, że jakiś czynnik napędza ewolucję genu tak, że jest ona szybsza niż spodziewana. Zauważyli też, że zmutowanego CD33 nie mieli ani neandertalczycy ani denisowianie. To było dla nas zaskoczeniem, gdyż większość genów, którymi różnimy się od szympansa, jest obecna także u neandertalczyków. To zaś sugerowało, że mądrość i opieka ze strony zdrowych dziadków mogła być tym, co dało nam przewagę nad innymi homininami, mówi Varki.
      Przeprowadzone badania sugerują, że elementem, który dał nam tę przewagę i który w tak decydujący sposób wpłynął na naszą ewolucję mogły być takie patogeny jak dwoinka rzeżączki (Neisseria gonorrhoeae) oraz paciorkowiec bezmleczności (Streptococcus agalactiae). Bakterie te chowają się w otoczce z kwasu sjalowego. Więc na podobieństwo wilka w owczej skórze są w stanie oszukać układ odpornościowy. Dlatego też Varki, profesor patologii Pascal Gagneux i ich zespół sugerują, że presja ze strony tych patogenów spowodowała, że pojawił się wariant CD33, który potrafił rozpoznać niebezpieczne bakterie. Przypuszczenie to potwierdzili odkrywając, że jedna ze specyficznych dla ludzi mutacji powoduje, że układ odpornościowy jest w stanie rozpoznać przeciwnika.
      Jako, że oba wspomniane patogeny przenoszone są drogą płciową, naukowcy sądzą, że najpierw ludzie nabyli zmutowany wariant CD33 by chronił nas przed zachorowaniem w okresie rozrodczym. Z czasem mutacja ta została przejęta przez mózg w celu ochrony go przed demencją. Możliwe, że CD33 to jeden z wielu genów wybranych w trakcie ewolucji do ochrony przed patogenami. Później zaś nasze organizmy ponownie go wybrały, ze względu na ochronę przed demencją i innymi chorobami związanymi z wiekiem, mówi Gagneux.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Nieuleczalna obecnie choroba autoimmunologiczna – toczeń rumieniowaty – jest powodowana przez mutację w genie TLR7, czytamy na łamach Nature. W wyniku mutacji zwiększa się powinowactwo genu do guanozyny i cGMP (cykliczny guanozyno-3′,5′-monofosforan), co powoduje nieprawidłową aktywację TLR7 i wystąpienie w dzieciństwie tocznia.
      Znalezienie efektywnego sposobu leczenia tocznia rumieniowatego to poważne wyzwanie, a stosowane obecnie supresory immunologiczne mają poważne skutki uboczne i narażają pacjenta na infekcje. W ciągu ostatnich 60 lat FDA zatwierdziła tylko 1 terapię na toczeń, mówi doktor Carola Vinuesa, jedna ze współautorek badań. Po raz pierwszy udało się wykazać, że toczeń powodowany jest przez mutację w TLR7. Wiemy więc, jak choroba się rozpoczyna, dodaje.
      Najnowsze odkrycie daje nadzieję na opracowanie skutecznego leku przeciwko chorobie, która powoduje zapalenie organów i stawów, negatywnie wpływa na zdolność do poruszania się, zdrowie skóry, wywołuje chroniczne zmęczenie. Ocenia się, że na całym świecie na toczeń cierpi ponad 5 milionów osób, a obecnie głównymi metodami leczenia jest tłumienie reakcji układu odpornościowego, co pociąga za sobą skutki uboczne.
      Autorzy odkrycia zauważają, że o ile pacjenci ze zmianami w TLR7 mogą stanowić mniejszość, to u wielu chorych widoczna jest nadmierna reaktywność szlaku sygnałowego TLR7. Odkrycie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy mutacjami czy nadreaktywnością szlaku sygnałowego a chorobą to pierwszy krok w kierunku opracowania metod leczenia.
      Międzynarodowy zespół naukowy przeprowadził badania sekwencjonując genom hiszpańskiej nastolatki, która zapadło na toczeń w wieku 7 lat. Analiza wykazała istnienie pojedynczej mutacji w genie TLR7, kodującym białko TLR7. Aby potwierdzić odkrycie, naukowcy wprowadzili taką samą mutację do organizmów myszy. Okazało się, że u zwierząt pojawiły się objawy tocznia.
      Szczegółowe analizy na poziomie komórkowym wykazały z kolei, że zmutowane białko TLR7 wpływa na wrażliwość układu odpornościowego, przez co zwiększa się ryzyko, że uzna on tkanki organizmu za obce lub uszkodzone i zacznie je atakować.
      Kobiety chorują na toczeń 10-krotnie częściej niż mężczyźni, a fenomen ten można wytłumaczyć faktem, że TLR7 leży na chromosomie X.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Nowe mutacje, które nie zostały odziedziczone ani po matce, ani po ojcu, mogą prowadzić do niepłodności u mężczyzn. Naukowcy z Newcaslte University odkryli nieznany dotychczas mechanizm genetyczny, który może powodować poważne formy męskiej niepłodności. Jego lepsze zrozumienie może pomóc w opracowaniu sposobów leczenia tej przypadłości.
      Uczeni zauważyli, że mutacje w czasie reprodukcji, do których dochodzi w procesie replikacji DNA rodziców, mogą powodować u ich syna niepłodność. To całkowicie zmienia nasze rozumienie męskiej niepłodności. Większość badań skupia się nad recesywnie dziedziczonymi przyczynami niepłodności, gdy oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu, a do niepłodności dziecka dochodzi, gdy ich syn otrzyma obie zmutowane kopie, zauważa główny autor badań, profesor Joris Veltman, dyrektor Instytutu Nauk Biologicznych. Nasze badania pokazały jednak, że znaczącą rolę w niepłodności odgrywają mutacje, do których dochodzi w czasie replikowania DNA. Obecnie nie rozumiemy większości przyczyn niepłodności u mężczyzn. Mamy nadzieję, że badania te spowodują, że będziemy w stanie pomóc większej liczbie pacjentów.
      Naukowcy analizowali DNA 185 niepłodnych mężczyzn i ich rodziców. Zidentyfikowali 145 rzadkich mutacji, które prawdopodobnie odpowiadają za niepłodność. Aż 29 z nich to mutacje dotykające genów bezpośrednio zaangażowanych w spermatogenezę i inne procesy komórkowe związane z reprodukcją. U wielu z badanych zauważono mutację w genie RBM5. Z badań na myszach wiemy zaś, że gen ten odgrywa ważną rolę w pojawieniu się niepłodności.
      Co bardzo ważne, mutacje te zwykle powodują dominującą formę niepłodności, do pojawienia się której potrzebny jest jeden zmutowany gen. W takim wypadku istnieje aż 50% ryzyko, że mutacja ta trafi do potomka mężczyzny w przypadku wykorzystywania technik wspomaganego rozrodu. Obecnie dzięki technikom tym rodzą się miliony dzieci na całym świecie. A najnowsze odkrycie pokazuje, że mogą one odziedziczyć niepłodność po swoim ojcu.
      Jeśli będziemy w stanie uzyskać diagnozę genetyczną, to zaczniemy lepiej rozumieć problem męskiej niepłodności oraz to, dlaczego niektórzy niepłodni mężczyźni nadal wytwarzają spermę, którą można wykorzystać podczas wspomaganego rozrodu. Dzięki naszym badaniom i badaniom prowadzonym przez innych, lekarze mogą poprawić współpracę z parami zmagającymi się z niepłodnością, dodaje profesor Veltman.
      Teraz autorzy odkrycia chcą w ramach międzynarodowego konsorcjum powtórzyć swoje badania z udziałem tysięcy pacjentów i ich rodziców.
      Szczegóły badań opublikowano na łamach Nature Communications.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Pląsawica Huntingtona, niebezpieczna choroba genetyczna ośrodkowego układu nerwowego, której cechami charakterystycznymi są zaburzenia ruchowe, otępienie i zaburzenia psychiczne, zwykle objawia się pomiędzy 3. a 5. dekadą życia. Naukowcy z Rockefeller University donieśli właśnie o znalezieniu śladów tej choroby u 2-tygodniowego ludzkiego embrionu. Odkrycie sugeruje, że pląsawica Huntingtona może nie być chorobą neurodegeneracyjną, a zaburzeniem rozwojowym.
      Obecnie nie istnieje sposób leczenia pląsawicy Huntingtona. Stosuje się jedynie terapie osłabiające objawy choroby. Pacjent trafia do lekarza, gdy padła już ostatnia kostka domina. Ale pierwsza kostka zostaje przewrócona w fazie rozwojowej. Dzięki temu, że poznaliśmy tę drogę rozwoju, możemy być w stanie zablokować postępy choroby, mówi Ali Brivanlou, dyrektor Laboratory of Synthetic Embryology, którego naukowcy opublikowali wyniki swojej pracy na łamach pisma Development.
      Pląsawicę wywołuje mutacja w pojedynczym genie IT15 zwanym huntingtinem. W jej wyniku powstają nadzwyczaj długie proteiny. Do ekspresji tego genu dochodzi już w zapłodnionej komórce jajowej, a następnie w każdej komórce organizmu. Jednak rola tego genu nie została do końca poznana, a podstawowe pytanie brzmi: dlaczego zmutowany gen działa negatywnie tylko na neurony w konkretnej części mózgu.
      Naukowcy z laboratorium Brivanlou już wcześniej zauważyli, że nieprawidłowości związane z mutacją IT15 pojawiają się kilkadziesiąt lat wcześniej zanim neurony zaczynają obumierać. Stwierdzili, że we wczesnych etapach rozwoju mózgu, gdy powstają nowe typy komórek i struktur mózgu, wprowadzenie mutacji we wspomnianym genie skutkuje nieprawidłowym rozwojem neuronów i struktur mózgu.
      Teraz uczeni zbadali wpływ mutacji w huntingtinie na jeszcze wcześniejszym etapie, podczas gastrulacji. Wtedy to dochodzi do zgrupowania komórek pełniących w organizmie podobne funkcje.
      Na potrzeby badań stworzono w laboratorium uzyskano ludzki zarodek, który tworzy się z komórek macierzystych i naśladuje on zachowanie prawdziwego zarodka. Następnie za pomocą techniki CRISPR/Cas9 wprowadzono do zarodka mutacje, obecne u ludzi z pląsawicą Huntingtona. Po porównaniu zarodków z mutacjami i bez mutacji naukowcy odkryli pewien wzorzec. Okazało się, że mutacje wpłynęły na rozmiary listków zarodkowych. A im więcej mutacji, tym większe różnice pomiędzy zarodkami z mutacjami i bez nich. Bliższa analiza wykazała, że różnice te biorą się ze zmian szlaków sygnałowych kierujących rozwojem komórek zarodka.
      W tej chwili nie wiadomo, w jaki sposób zmiany te wpływają na późniejszy rozwój zarodka. Wiemy natomiast, że ludzie z takimi mutacjami rodzą się i funkcjonują normalnie przez całe dekady. Naukowcy podejrzewają, że rozwijający się zarodek posiada jakieś mechanizmy, które kompensują mu niekorzystny wpływ mutacji. Zrozumienie tych mechanizmów może stać się kluczem do rozwoju przyszłych terapii, które pozwolą na odroczenie pojawienia się objawów choroby, a może nawet całkowicie ją wyleczą, mówi Bivanlou.
      Naukowcy już zaczęli wykorzystywać sztuczne zarodki do poszukiwania leków, które mogłyby skorygować nieprawidłowości spowodowane mutacją. Mają nadzieję, że dzięki temu opracują terapię nakierowaną na przyczyny pląsawicy Huntingtona, a nie tylko na jej objawy.

      « powrót do artykułu
  • Ostatnio przeglądający   0 użytkowników

    Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.

×
×
  • Dodaj nową pozycję...