Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Neurofilamenty: nadzieja na wczesne wykrywanie alzheimera za pomocą badania krwi

Recommended Posts

Mózg zaczyna się zmieniać, a neurony ulegają powolnej degradacji na wiele lat przed pojawieniem się objawów choroby Alzheimera (ChA). Niemieccy naukowcy wykazali, że oporne na rozkład białko z surowicy można wykorzystać do wczesnego i precyzyjnego monitorowania postępów ChA.

Fakt, że nadal nie ma skutecznej metody leczenia alzheimera, jest po części skutkiem tego, że obecne terapie są rozpoczynane zbyt późno - podkreśla Mathias Jucker z Niemieckiego Centrum Chorób Neurodegeneracyjnych (DZNE).

Testy z krwi nadają się do monitoringu/skryningu ChA lepiej od drogich badań obrazowych. Ostatnio poczyniono postępy w tym zakresie, ale większość proponowanych rozwiązań bazuje na amyloidzie. Ekipa Juckera miała jednak inne podejście. Nasz test nie skupiał się na amyloidzie, ale na tym, co on robi z mózgiem, czyli na neurodegeneracji. Innymi słowy, przyglądaliśmy się śmierci neuronów.

Kiedy komórki mózgu obumierają, we krwi można wykryć ich resztki. Zwykle jednak białka te szybko się we krwi rozkładają i dlatego nie mogą być markerami chorób neurodegeneracyjnych. Wyjątkiem jest drobny fragment tzw. neurofilamentu, który jest zaskakująco oporny na degradację.

W ramach najnowszego badania naukowcy wykazali, że neurofilament akumuluje się we krwi długo przed początkiem objawów klinicznych. Oprócz tego bardzo precyzyjnie odzwierciedla przebieg choroby i umożliwia wnioskowanie o rokowaniach.

W studium wykorzystano dane i próbki 405 osób z Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Dzięki sieci zrzeszającej instytucje z różnych regionów świata bada się rodziny, w których przez pewne warianty genów ChA pojawia się już w średnim wieku.

Niemcy monitorowali stężenia neurofilamentów w kolejnych latach. Do 16 lat przed wyliczonym początkiem objawów demencji nie było zauważalnych zmian w krwi. Znaczące, także dla rokowań, są nie absolutne stężenia neurofilamentów, ale ich ewolucja w czasie.

W trakcie dalszych analiz autorzy publikacji z pisma Nature Medicine wykazali, że zmiany w stężeniu neurofilamentów odzwierciedlają degradację neuronów bardzo dokładnie i pozwalają przewidzieć, jak będzie przebiegać uszkodzenie mózgu. Byliśmy w stanie przewiedzieć utratę masy mózgu i zmiany poznawcze, do których rzeczywiście dochodziło w ciągu 2 lat.

O ile okazało się, że tempo zmiany stężenia neurofilamentów jest blisko związane z degradacją mózgu, o tyle korelacja z akumulacją toksycznego amyloidu była już słabiej zaznaczona. Stanowi to poparcie dla twierdzenia, że choć amyloid wyzwala chorobę, degradacja neuronów zachodzi niezależnie.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy odkryli, że w latach 2002-2012 aż 99,6% testów klinicznych leków zapobiegających, leczących bądź usuwających objawy choroby Alzheimera (ChA) zakończyło się porażką bądź zarzuceniem ich prowadzenia. Dla porównania, w przypadku leków przeciwnowotworowych wskaźnik porażek sięga 81%. Amerykanie alarmują, że rozwija się stosunkowo mało leków, a od 2009 r. ich liczba spada.
      Doktorzy Jeffrey L. Cummings z Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, Kate Zhong z Uniwersytetu w Touro oraz student Travis Morstorf przeanalizowali wpisy z rządowej witryny ClinicalTrials.com. Analizując zarówno zakończone, jak i toczące się testy [...], byliśmy w stanie zyskać wgląd w podłużne trendy w rozwijaniu leków. Odkryliśmy, że inwestycje w leki i terapie na ChA są relatywnie niskie, biorąc pod uwagę obciążenie przez chorobę [na świecie żyje ok. 44 mln osób z alzheimeryzmem] - podkreśla Zhong.
      Ponieważ ChA jest dla amerykańskiej ekonomii kosztowniejsza niż nowotwory czy choroby sercowo-naczyniowe, zespół badawczy z Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health sądzi, że system leków na ChA musi być wspierany, rozwijany i koordynowany. Tylko wtedy można zwiększyć wskaźnik sukcesów. Akademicy wspominają o potrzebie badań repozycjonujących (chodzi o ocenę już zatwierdzonych leków pod kątem nowych zastosowań). Obecnie prowadzą fazę II a (ustalania dawki w porównaniu do placebo) testów beksarotenu, leku zatwierdzonego przez FDA do leczenia nowotworów skóry. Próbują ustalić, czy u ludzi, tak jak u zwierząt, usuwa on złogi beta-amyloidu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Międzynarodowy zespół naukowy odkrył nieznaną dotychczas wyjątkowo agresywną i rzadką formę choroby Alzheimera. Tak rzadką, że znana jest tylko u jednej rodziny. Szwedzcy naukowcy, którzy stali na czele zespołu, nazwali tę formę uppsalską delecją APP.
      Choroba Alzheimera zwykle daje objawy po 65. roku życia. Gdy stanie się to wcześniej, mowa jest o wczesnej formie choroby. Tymczasem u tej rodziny pierwsze objawy pojawiają się na początku 5. dekady życia, niedługo po przekroczeniu 40 lat, a choroba postępuje błyskawiczne, informuje na łamach Science Translational Medicine doktor Maria Pagnon de la Vega.
      De la Vega była członkinią wielkiego zespołu naukowego składającego się z neurologów, biologów strukturalnych i molekularnych oraz ekspertów od obrazowania, pochodzących z różnych krajów Europy. Uczeni wykorzystali cały zestaw nowoczesnych narzędzi, by znaleźć pojedynczą mutację, która decyduje o losie rodziny.
      Okazało się, że mutacja ta przyspiesza tworzenie się blaszek amyloidowych. I o ile inne formy choroby Alzheimera powiązane są z mutacjami w genie APP, ta, którą dotyka wspomnianą rodzinę polega na delecji. U wszystkich osób z rodziny, które chorowały na Alzheimera, zauważono delecję w specyficznym miejscu aminokwasów, które są prekursorem amyloidów. W wyniku tej delecji, członkom rodziny brakuje sześciu aminokwasów, w wyniku czego w mózgach odkładają się blaszki amyloidowe.
      Lekarze zainteresowali się rodziną przed 7 laty, gdy do Szpitala Uniwersyteckiego w Uppsali zgłosiło się rodzeństwo w wieku 40 i 43 lat. Oboje skarżyli się na problemy z pamięcią, orientacją przestrzenną oraz poczucie, że tracą ostrość myślenia. Okazało się, że ich kuzyn cierpi na podobne objawy. U całej trójki zdiagnozowano chorobę Alzheimera. Jednak nie byli to jedyni członkowie tej rodziny, którzy się z nią zmagali. Dwie dekady wcześniej rozpoznano ją u ojca rodzeństwa. Również u niego objawy pojawiły się wkrótce po przekroczeniu 40. roku życia i był on pacjentem tej samej kliniki, do której zgłosiły się jego dzieci.
      W momencie, gdy rodzeństwo i ich kuzyn zgłosili się do lekarzy, choroba poczyniła już poważne postępy. Cała trójka miała problemy z mówieniem i nie była w stanie przeprowadzić prostych działań matematycznych. Specjaliści stwierdzili, że mają też problemy z funkcjami wykonawczymi, czyli tymi procesami poznawczymi, które są potrzebne do kontroli zachowania, monitorowanie zachowań i pozwalają na osiąganie celów. Skanowanie mózgów całej trójki wykazało oznaki Alzheimera. Lekarze zauważyli atrofię czołowo-ciemieniowych i skroniowych obszarów mózgu. Testy wykazały, że zdolności poznawcze całej trójki są tak niskie, jak u znacznie starszych osób z upośledzeniem procesów poznawczych.
      Zidentyfikowana u tej rodziny delecja APP nie występuje nigdzie indziej na świecie. Objawy i biomarkery są typowe dla choroby Alzheimera, z jednym wyjątkiem – prawidłowym płynem rdzeniowo-mózgowym, stwierdzają autorzy badań.
      Przed odkryciem uppsalskiej delecji APP naukowcy znali ponad 50 mutacji w APP, które były powiązane z wczesnym pojawieniem się alzheimera. Mutacje APP odpowiadają za mniej niż 10% wczesnych przypadków tej choroby. Uppsalska delecja APP to pierwsza znana delecja wielu aminokwasów, która prowadzi do wczesnych objawów alzheimera.
      Choroba Alzheimera to coraz poważniejszy problem dla światowej medycyny. Jak podaje amerykańskie Alzheimer's Association w samych USA generuje ona roczne koszty rzędu 355 miliardów dolarów. Zdaniem Światowej Organizacji Zdrowia, w związku ze starzeniem się społeczeństw, do roku 2050 choroba ta – o ile nie zostanie znalezione lekarstwo – przeciąży systemy opieki zdrowotnej.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Nowy radioligand dla pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) okazał się skuteczny w obrazowaniu aktywności mózgu powiązanej z formowaniem się blaszek amyloidowych u osób z zaburzeniami poznawczymi i chorobą Alzheimera. Badania, opisane na łamach Molecular Psychiatry, wykazały, że ligand pozwala bezpośrednio obrazować to, co dzieje się podczas tworzenia się blaszek.
      Naukowcy z King's College London, Imperial College London, GlaxoSmithKline i University of Manchester przyjrzeli się ligandowi 11C-BU99008, który umożliwia selektywne obrazowanie reaktywności astrocytów in vivo. Na potrzeby badań nad chorobą Alzheimera przeprowadzono badania PET u 11 starszych osób z zaburzeniami poznawczymi oraz 9 zdrowych równolatków. Reaktywność astrocytów to zbyt duża proliferacja astrocytów spowodowana uszkodzeniami neuronów. Dotychczasowe badania sugerują, że to właśnie ten proces może poprzedzać patologiczne zmiany w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera, takie jak formowanie się blaszek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych.
      Sądzimy, że 11C-BU99008 może być przydatny przy ocenie reaktywności astrocytów in vivo w przebiegu choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, stwierdził Paul Edison z Imperial College London. Edison wraz z kolegami bada wspomniany radioligand od czasu jego zsyntetyzowania w 2012 roku. Teraz przeprowadzili pierwsze badania, których celem było sprawdzenie, czy u starszych osób z zaburzeniami poznawczymi absorpcja 11C-BU99008 jest wyższa niż u zdrowych rówieśników.
      Badania wykazały, że do zwiększonej absorpcji ligandu doszło u 8 z 11 pacjentów ze zwiększoną liczbą blaszek amyloidowych. Zjawisko takie zaobserwowano przede wszystkim w płatach czołowym, skroniowym i potylicznym. To dowód, że 11C-BU99008 może mierzyć reaktywność astrocytów u ludzi ze związanymi z wiekiem zaburzeniami poznawczymi i chorobą Alzheimera. To jednocześnie potwierdzenie, że zwiększona reaktywność astrocytów ma przede wszystkim miejsce w tych regionach mózgu, w którym występuje nagromadzenie blaszek amyloidowych, napisali naukowcy.
      Radioligand ten może więc być używany do dalszych badań nad chorobą Alzheimera, które pozwolą lepiej określić związek pomiędzy reaktywnością astrocytów a patologiami mózgu oraz sprawdzić, jak różne metody leczenia wpływają na poziom reaktywności astrocytów.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W ludzkim organizmie występuje naturalnie około 10 metali. Szczególnie potrzebne są tlenki miedzi i żelaza, biorące udział w procesach wewnątrzkomórkowych. Naukowcy od pewnego czasu podejrzewali, że w blaszkach amyloidowych gromadzących się w mózgu w przebiegu choroby Alzheimera, mogą znajdować się dowody na nieprawidłowe obchodzenie się organizmu z metalami. Jednak najnowsze odkrycie zaskoczyło wszystkich i pokazało, że nie do końca rozumiemy procesy chemiczne w mózgu.
      W mózgach dwóch osób zmarłych na chorobę Alzheimera naukowcy odkryli żelazo i miedź w stanie wolnym, nagromadzone obok tlenków żelaza i miedzi. Nie spodziewaliśmy się znaleźć wolnego żelaza i miedzi. To jasno pokazuje, że musimy o chemii mózgu nauczyć się więcej, niż sobie wyobrażaliśmy, mówi profesor nanofizyki biomedycznej Neil Telling z Keele University.
      W czasie badań naukowcy użyli spektromikroskopii rentgenowskiej. To niedestrukcyjna metoda wykorzystywana do badań środowiskowych i analizowania materiałów syntetycznych w skali nano. Wykorzystuje synchrotron generujący polichromatyczne promieniowanie rentgenowskie. Wybiera się z niego promieniowanie o niskiej energii i kieruje na badany obiekt. Skoncentrowane promienie, o średnicy 20 nanometrów, były przesuwane przez badane płytki amyloidowe, tworząc szereg obrazów. Każdy obraz ze zbioru odpowiadał innej energii promieniowania. Po ich połączeniu uczeni uzyskali spektrum absorpcji dla różnych regionów blaszek. Następnie przeanalizowali te spektra, identyfikując w ten sposób obecne metale. Zbadali też właściwości magnetyczne próbek, wykorzystując spolaryzowane promienie rentgenowskie.
      Badania przeprowadzone w brytyjskim Diamond Light Source i amerykańskim Advanced Light Source pozwoliły na zaobserwowanie nanoskalowych złogów żelaza i miedzi w stanie wolnym. Autorzy badań sądzą, że depozyty takie mogły pojawić się w wyniku reakcji chemicznych zachodzących w blaszkach. Wolne metale znajdowały się bowiem w sąsiedztwie tlenków tych metali.
      Profesor Telling mówi, że konieczne są dalsze badania, by móc powiedzieć cokolwiek na temat roli tych metali w chorobach neurodegeneracyjnych. Minie wiele lat, zanim z całą pewnością będziemy mogli powiedzieć, czy metale w stanie wolnym występują tylko w blaszkach amyloidowych czy też znajdują się również w innych tkankach. Jednak nasze odkrycie sugeruje, że w mózgu może dochodzić do agresywnych reakcji redoks, które być może biorą udział w postępie choroby.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zaledwie kilka dawek eksperymentalnego leku wystarczy, by u myszy odwrócić związane z wiekiem ubytki pamięci oraz przywrócić elastyczność mózgu, informują naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco. Dotychczasowe badania wykazały, że środek o nazwie ISRIB przywraca funkcje pamięciowe wiele miesięcy po urazowym uszkodzeniu mózgu, odwraca zaburzenia poznawcze w zespole Downa, zapobiega utracie słuchu spowodowanej hałasem, pomaga w leczeniu niektórych typów nowotworów prostaty, a nawet zwiększa funkcje poznawcze u zdrowych zwierząt.
      Na łamach pisma eLife ukazały się właśnie wyniki kolejnych badań nad ISRIB. Ich autorzy donoszą, że lek bardzo szybko przywraca starym myszom zdolności poznawcze młodych zwierząt. Jednocześnie dochodzi do odmłodzenia mózgu i komórek odpornościowych, co może wyjaśniać obserwowane zjawisko.
      Błyskawiczne działanie ISRIB pokazuje, że znaczna część związanej z wiekiem utraty funkcji poznawczych może być powodowana przez odwracalną fizjologiczną „blokadę”, a nie przez nieodwracalną degenerację, mówi profesor Susanna Rosi z wydziałów Neurochirurgii, Terapii Fizycznej i Rehabilitacji UC San Francisco.
      Dane te sugerują, że – w przeciwieństwie do powszechnie przyjętej opinii – mózg nie traci na stałe zdolności poznawczych, ale są one w jakiś sposób blokowane przez czynniki wpływające na komórki. Nasze badania nad ISRIB pokazują, że istnieje sposób zatrzymania działania tych czynników i odzyskanie zdolności poznawczych, które z czasem stawały się coraz bardziej niedostępne, dodaje profesor Peter Walter z Wydziału Biochemii i Biofizyki. Walter to wybitny naukowiec, wielokrotnie nagradzany za swoje prace nad reakcją komórek na stres. To właśnie w jego laboratorium w 2013 roku został odkryty ISRIB.
      ISRIB działa poprzez ponowne uruchomienie w komórkach całej maszynerii odpowiedzialnej za produkcję białek. Zostaje ona z wiekiem zablokowana przez mechanizm zwany zintegrowaną odpowiedzią na stres (integrated stress response – ISR). Nazwa ISRIB pochodzi od ISR InhiBitor.
      Mechanizm ISR zwykle odpowiada za wykrywanie problemów z produkcją białek, co może być sygnałem, że komórka uległa infekcji lub doszło w niej do pojawienia się mutacji genetycznych prowadzących do rozwoju nowotworu. W takim przypadku ISR blokuje zdolność wytwarzania białek przez komórkę. To niezwykle ważny mechanizm służący do obrony organizmu przed niewłaściwie działającymi komórkami.
      Walter i jego zespół odkryli, że jeśli w tkance mózgowej ISR „zatnie się” w pozycji „włączony”, to może to prowadzić do poważnych problemów, gdyż komórki tracą zdolność do normalnego funkcjonowania.
      Podczas swoich niedawnych badań Walter i Rosi wykazali, że u myszy po urazowym uszkodzeniu mózgu dochodzi do chronicznej aktywacji ISR, co prowadzi do utraty zdolności poznawczych i zaburzeń zachowania, a po podaniu ISRIB mechanizm ISR zaczyna działać prawidłowo, co bardzo szybko doprowadza do odzyskania normalnego funkcjonowania mózgu.
      Obserwowaliśmy, jak ISRIB przywraca funkcje poznawcze u zwierząt z urazowym uszkodzeniem mózgu, które w wielu aspektach przypomina spadek zdolności poznawczych związany z wiekiem. Zaczęliśmy się więc zastanawiać, czy lek ten może odwrócić skutki starzenia się. To był kolejny logiczny krok, mówi Rosi, która jest dyrektorem ds. badań neurologicznych w UCSF Brain and Spinal Injury Center.
      Do badań zaangażowano naukowców z laboratorium Rosi. Na czele grupy badawczej stała Karen Krukowski. W ramach eksperymentu włożone do basenu z wodą myszy widziały wystającą z wody platformę, na którą musiały wejść, by wydostać się z wody. Po sesji treningowej poziom wody podnoszono tak, że platforma nad nią nie wystawała, a do wody dodano barwnik, by platformy nie było widać. Myszy musiały więc zapamiętać, gdzie znajduje się platforma, na której mogą bezpiecznie stanąć. Zadanie takie jest zwykle trudne do wykonania dla starszych zwierząt, które mają problemy z zapamiętaniem położenia platformy.
      Okazało się jednak, że starsze myszy, którym podczas trzydniowej sesji treningowej podawano niewielkie ilości ISRIB, radziły sobie z zadaniem równie dobrze, jak młode myszy, i znacznie lepiej niż myszy w tym samym wieku, którym leku nie podawano.
      Chcąc zrozumieć, jak ISRIB działa, naukowcy podali myszom pojedynczą dawkę, a następnie przebadali aktywność i anatomię komórek hipokampu, regionu, który odgrywa kluczową rolę w uczeniu się i zapamiętywało. Okazało się, że powszechnie występujące sygnatury starzenia się neuronów zniknęły dosłownie w ciągu jednej nocy, połączenia komórek pomiędzy sobą wzmocniły się, a komórki odzyskały zdolność do tworzenia stabilnych połączeń.
      Naukowcy wciąż badają, w jaki sposób ISR zakłóca procesy poznawcze u starzejących się myszy oraz u myszy z różnymi problemami neurologicznymi oraz sprawdzają, jak długo trwają dobroczynne skutki podawania ISRIB.
      Dotychczas zauważyli, że ISRIB zmienia też sposób funkcjonowania limfocytów T, które również z wiekiem coraz gorzej funkcjonują. To zaś może sugerować inną ścieżkę działania leku oraz może mieć znaczenie dla leczenia wielu różnych chorób związanych z pojawianiem się stanu zapalnego i gorszym funkcjonowaniem układu odpornościowego, od Alzheimera po cukrzycę.
      Można by się zastanawiać, czy zakłócanie pracy tak ważnego mechanizmu obrony komórkowej jak ISR jest bezpieczne. Bardzo dobrą wiadomością jest fakt, że dotychczas nie zauważono żadnych skutków ubocznych stosowania ISRIB. Profesor Walter mówi, że mogą być dwie przyczyny. Po pierwsze, wystarczy zaledwie kilka dawek ISRIB, by zresetować stan chronicznej aktywacji ISR do stanu normalnego, po którym to resecie ISR nadal funkcjonuje prawidłowo, chroniąc komórki przed problemami.
      Po drugie, ISRIB nie działa gdy zostaje podany komórkom, w których włączona jest najpotężniejsza z form ISR – chroniąca np. przed bardzo agresywną infekcją wirusową. To brzmi niemal zbyt dobrze, by było prawdą, ale wydaje się, że ISRIB daje nam możliwość idealnego manipulowania ISR, mówi Walter.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...