Zaloguj się, aby obserwować tę zawartość
Obserwujący
0
Metabolizm niestabilnej blaszki miażdżycowej przypomina metabolizm komórki nowotworowej
dodany przez
KopalniaWiedzy.pl, w Medycyna
-
Podobna zawartość
-
przez KopalniaWiedzy.pl
Zespół z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie, Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Nenckiego PAN odkrył procesy regulowane przez receptor AXL. W artykule, który ukazał się na łamach PNAS, opisano pierwszy interaktom (zestaw białek oddziałujących) i procesy komórkowe regulowane przez AXL, które wyjaśniają udział tego receptora w progresji nowotworowej i przerzutowaniu.
Nasze badania niosą wiele istotnych implikacji. Po pierwsze, nowo zidentyfikowane białka oddziałujące z AXL stanowią cenną podstawę do dalszych badań podstawowych i translacyjnych w kierunku opracowania skutecznych terapii dla pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, w której występuje nadmierna aktywacja AXL - podkreśla inicjatorka projektu i pierwsza autorka arytkułu dr Daria Zdżalik-Bielecka.
Przyczyny niepowodzeń terapii onkologicznych
Przerzutowanie to zdolność komórek nowotworowych do opuszczania guza pierwotnego i rozprzestrzeniania się na inne organy (wyróżnia się fazę disseminacji, czyli rozsiewania oraz fazę kolonizacji, a więc adaptacji komórek nowotworowych do nowego środowiska). Choć w ostatnich dekadach w onkologii poczyniono znaczne postępy, w komunikacie MIBMiK podkreślono, że przerzutowanie jest nadal przyczyną około 90% zgonów pacjentów z chorobami nowotworowymi.
Istotne jest również nabycie lekooporności przez komórki nowotworowe. Gdy terapia przeciwnowotworowa przestaje działać, dochodzi do wznowy i progresji choroby.
Mechanizmy działania receptora AXL
AXL to receptorowa kinaza tyrozynowa, której aktywacja jest związana zarówno z przerzutowaniem, jak i lekoopornością. Jednak mimo intensywnego rozwoju inhibitorów aktywności kinazowej AXL jako leków onkologicznych, zaskakująco niewiele wiadomo na temat wewnątrzkomórkowych mechanizmów działania tego receptora - napisano w informacji prasowej Instytutu.
AXL, która należy do podrodziny receptorów TAM (TYRO3, AXL, MER), jest aktywowana po związaniu liganda GAS6. Wiadomo, że nadmierna aktywacja AXL koreluje z 1) inwazyjnym fenotypem komórek nowotworowych, 2) przerzutowaniem, 3) lekoopornością i 4) złymi rokowaniami. Oprócz tego sporo badań sugeruje, że AXL bierze udział we wnikaniu wirusów, takich jak Zika (ZIKV) czy SARS-CoV-2, do komórki.
Naukowcy z Laboratorium Biologii Komórki MIBMiK od długiego czasu zajmują się mechanizmami łączącymi endocytozę i przekazywanie sygnałów przez receptorowe kinazy tyrozynowe w warunkach fizjologicznych i patologicznych, w tym w kontekście chorób nowotworowych.
Rearanżacja cytoszkieletu aktynowego
Dzięki wykorzystaniu biotynylacji zbliżeniowej BioID (ang. proximity-dependent biotin identification) ostatnio udało się po raz pierwszy opisać interaktom AXL. Stwierdzono, że AXL oddziałuje z wieloma białkami zaangażowanymi w regulację dynamiki cytoszkieletu aktynowego. Opisanie interaktomu receptora AXL pozwoliło odkryć, że ścieżka sygnalizacyjna GAS6-AXL aktywuje w komórce liczne procesy zależne od aktyny, takie jak fałdowanie błony komórkowej, przebudowę miejsc adhezji i makropinocytozę. Łącznie procesy te wspomagają inwazję komórek nowotworowych hodowanych w postaci trójwymiarowych sferoid.
Zmiana dynamiki błon
Skutkiem aktywacji AXL było wywołanie 2 typów pofałdowania błoń: 1) pofałdowań obwodowych (ang. peripheral membrane ruffles, PRs) i 2) kolistych pofałdowań grzbietowych (ang. circular dorsal ruffles, CDRs).
CDRs brały udział w przebudowie miejsc adhezji (przywierania) komórek do podłoża. Zarówno PRs, jak i CDRs promowały makropinocytozę, czyli zależną od aktyny formę endocytozy, która nie tylko pośredniczyła w internalizacji kompleksów GAS6-AXL, ale także umożliwiała wzrost komórek nowotworowych w warunkach ubogich w składniki odżywcze poprzez wzmożone pobieranie albuminy jako składnika pokarmowego.
Ważne wnioski
Podsumowując odkrycia polsko-norweskiego zespołu, dr Zdżalik-Bielecka podkreśliła, że badania wykazały, że GAS6 jest specyficznym ligandem dla AXL, a nie dla receptora TYRO3, co wyjaśniło długoletnie rozbieżności w literaturze naukowej dotyczącej biologii receptorów TAM. [Poza tym] odkryliśmy, że najważniejszym efektem aktywacji ścieżki sygnalizacyjnej GAS6-AXL w komórce jest rearanżacja cytoszkieletu aktynowego, co w efekcie zmienia dynamikę błon, przyleganie do podłoża, ruchliwość i metabolizm komórek.
Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Naukowcy z Centrum Nowych Technologii UW oraz Wydziału Fizyki UW pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej, we współpracy z badaczami z Instytutu Chemii Fizycznej PAN, opracowali efektywną metodę dostarczania nukleotydów do komórek, która powoduje destrukcję komórek nowotworowych. Rezultaty swoich prac opisali w czasopiśmie naukowym Chemical Science.
W artykule Cellular delivery of dinucleotides by conjugation with small molecules: targeting translation initiation for anticancer applications badacze z Centrum Nowych Technologii UW i Wydziału Fizyki UW oraz Instytutu Chemii Fizycznej PAN opublikowali efekty badań prowadzonych pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej.
W publikacji po raz pierwszy pokazano, że analogi kapu efektywnie dostarczone do komórek są w stanie zatrzymać proces podziałów komórek nowotworowych, powodując ich destrukcję (zaplanowaną śmierć komórek nowotworowych). Udowodnienie tego było jednym z większych wyzwań w prowadzonych badaniach.
Udało się ten problem rozwiązać stosując znakowanie fluorescencyjne cząsteczek oraz zaawansowane techniki mikroskopowe, w których specjalizują się badacze z IChF PAN. Te badania to ważny krok w kierunku nowego rodzaju terapii przeciwnowotworowych opartych na analogach końca 5’ mRNA – mówi dr hab. Joanna Kowalska z Wydziału Fizyki UW.
Naukowcy wskazują na szerokie potencjalne możliwości zastosowania opisanej metody. – Metoda zaprezentowana w artykule może mieć charakter ogólny i zostać wykorzystana do dostarczania również innych nukleotydów o potencjale terapeutycznym, co pozwoli na wykorzystanie nukleotydów w leczeniu także innych chorób – podkreśla prof. Jacek Jemielity z CeNT UW.
Dostarczanie nukleotydów do komórek
Nukleotydy są m.in. źródłem energii w komórkach, cząsteczkami wykorzystywanymi do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, jak również międzykomórkowej oraz składnikami kwasów nukleinowych i substratami do ich biosyntezy. Ze względu na swoje niezwykle istotne biologiczne funkcje mają bardzo duży potencjał jako terapeutyki. Polarna budowa tych związków powoduje jednak, że nie są one w stanie wnikać do komórek i nie ma naturalnych mechanizmów komórkowych pozwalających na ich dostarczenie.
Opracowana przez badaczy z UW i PAN metoda polega na łączeniu nukleotydów z niewielkimi cząsteczkami, które mają za zadanie dostarczenie ich do wnętrza komórki. W tym celu naukowcy wykorzystali przede wszystkim cząsteczki cholesterolu, który zapewnia wydajny transport nukleotydów do wnętrza komórek.
Za pomocą tej metody naukowcy wprowadzili do komórek analogi końca 5’ mRNA (analogi kapu) połączone z cząsteczkami cholersterolu. Koniec 5’ mRNA zaangażowany jest w inicjację procesu translacji mRNA, w wyniku czego powstają w komórkach białka. Analogi kapu potrafią naśladować koniec 5’ mRNA, bezpośrednio oddziałując z białkiem eIF4E, co blokuje biosyntezę białka w komórkach.
Okazuje się, że w wielu nowotworach mamy do czynienia z nadekspresją białka eIF4E, czyli jest go więcej niż w zdrowych komórkach. To powoduje, że translacji zaczynają ulegać białka onkogenne stymulujące proces powstawania nowotworu. Związanie nadmiarowej ilości białka eIF4E może pozwolić na przywrócenie procesu translacji w komórkach na właściwe tory – wyjaśnia prof. Jacek Jemielity.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Naukowcy z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa odkryli, że komórki nowotworów piersi potrafią tak zmieniać komórki NK (Natural Killer), że zamiast zwalczać nowotwór, pomagają mu one w rozprzestrzenianiu się. Komórki NK to główna grupa komórek układu odpornościowego, odpowiedzialna za naturalną cytotoksyczność. Teraz dowiadujemy się, że mogą one zostać zmanipulowane przez nowotwór tak, iż pomagają mu się rozprzestrzeniać. To ważne spostrzeżenie sugeruje, że zapobieżenie tej manipulacji może być kluczem do walki z nowotworem piersi.
W nowotworach piersi za większość zgonów odpowiada nie pierwotny guz, ale jego przerzuty do innych organów. Od gua pierwotnego odrywają się komórki nowotworowe, które za pośrednictwem układu krwionośnego lub limfatycznego rozprzestrzeniają się po organizmie. Komórki NK to jedne z limfocytów, których zadaniem jest eliminacja takich zagrożeń. Obecnie nie wiemy, w jaki sposób komórki nowotworowe są w stanie uniknąć namierzenia ich przez komórki NK.
Naukowcy pracujący pod kierunkiem Andrew Ewalda odkryli, że chociaż rozprzestrzeniające się komórki raka piersi są początkowo podatne na atak ze strony komórek NK, to bardzo szybko potrafią tak przeprogramować zachowanie tych komórek, że NK zaczynają pomagać im w tworzeniu przerzutów.
Za pomocą badań ex vivo i in vivo stwierdziliśmy, że komórki raka piersi k14-dodatnie są podatne na atak ze strony komórek NK. Następnie zauważyliśmy, że po spotkaniu z komórkami nowotworowymi komórki NK tracą swoje zdolności cytotoksyczne i zaczynają wspomagać przerzuty. Porównanie ekspresji genów w zdrowych komórkach NK z komórkami, które zetknęły się z nowotworem, wykazały, że te drugie przypominają nieaktywne komórki NK, stwierdzają autorzy badań.
Po zetknięciu z komórkami nowotworowymi w komórkach NK dochodzi włączania i wyłączania tysięcy genów oraz do ekspresji różnych protein na ich powierzchni. Na szczęście naukowcy już zauważyli, że przeciwciała biorące za cel dwie kluczowe proteiny na powierzchni zmienionych komórek NK – TIGIT i KLRG1 – powstrzymują komórki NK przed wspomaganiem przerzutowania.
Połączenie inhibitorów metylotransferazy DNA (inhibitory DNMT) z przeciwciałami anty TIGIG lub anty KLRG1 zmniejsza potencjał do przerzutowania. Naszym zdaniem terapie nakierowane na komórki NK mogą być efektywną metodą zapobiegania przerzutom, stwierdzają autorzy odkrycia.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Naukowcy z Uniwersytetu Stanowego Pensylwanii stworzyli kontrolowane światłem koniugaty srebrnych nanocząstek i mikroRNA; miRNA są 18-23-nukleotydowymi jednoniciowymi sekwencjami niekodującego RNA, które łącząc się komplementarnie do końca 3' mRNA, blokują translację białek, w tym przypadku komórek nowotworowych. Wskutek tego komórki nowotworowe umierają.
Jak tłumaczą autorzy badania, którego wyniki ukazały się w piśmie Biomaterials, gryzoniom podawano dożylnie egzogenny miR-148b, by wywołać apoptozę keratynocytów wykazujących ekspresję Ras oraz komórek mysiego raka kolczystokomórkowego (unikano przy tym cytotoksyczności dla niezmienionych keratynocytów).
Warto dodać, że cząsteczki Ras są rodziną białek wiążących się z GTP, które należą do najczęściej zmutowanych genów w nowotworach człowieka.
Gdy nanocząstki nagromadziły się w okolicy guza, prowadzono naświetlanie okolicy zmiany nowotworowej lampą LED emitującą światło o długości fali rzędu 450 nm. Skutkowało to oddzieleniem mikroRNA od nośnika. Zabieg ten prowadził do szybkiego i trwałego zmniejszenia objętości guza o 92,8%, a także rekrutacji limfocytów T.
Ta metoda dostarczania zapewnia swoistość czasową i przestrzenną. Zamiast podawać mikroRNA systemowo i wywoływać skutki uboczne, można stosując naświetlanie, dostarczać mikroRNA do konkretnego rejonu tkanki w specyficznym czasie - wyjaśnia prof. Adam Glick.
Prof. Daniel Hayes dodaje, że swoistość czasowa i przestrzenna terapii ma wielkie znaczenie w przypadku leczenia nowotworów. MikroRNA działa bardzo różnie na różne typy tkanek, co może prowadzić do niechcianych skutków ubocznych i toksyczności. Dostarczając i aktywując mikroRNA tylko w okolicy guza, można ograniczyć te zjawiska i zwiększyć ogólną skuteczność terapii.
Stosując tę metodę, Yiming Liu była w stanie wykazać, że w grupie ok. 20 myszy po zastosowaniu koniugatów nanocząstek i mikroRNA oraz naświetleniu nowotwory skóry uległy w ciągu 24-48 godzin niemal całkowitej regresji i nie odrosły.
Liu dodaje, że mikroRNA stosowane przez jej zespół (miR-148b) reguluje szeroki zestaw genów, co sprawia, że jest szczególnie użyteczne w leczeniu heterogenicznych chorób. Ogólna skuteczność terapii może być większa, bo atakuje się liczne cele w komórce. Zmniejsza się także ryzyko rozwoju oporności, gdyż mikroRNA jest w stanie połączyć się z różnymi mRNA komórki nowotworowej, różnicując w ten sposób ścieżki, za pośrednictwem których blokuje się produkowanie przez nią białek.
Naukowcy wyjaśniają, że za pomocą naświetlanych koniugatów nanocząstek i mikroRNA można by leczyć nowotwory jamy ustnej, układu pokarmowego i skóry (mogą to być wszelkie zmiany, które da się wystawić na oddziaływanie światła za pomocą kabla światłowodowego).
Chcemy dalej rozwijać metodę, tak by móc ją stosować na guzach wewnętrznych, które są istotniejsze z punktu widzenia śmiertelności, np. w raku przełyku - podsumowuje Glick.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Na MIT powstał sterowany za pomocą pola magnetycznego robot podobny do nici, który może przemieszczać się w wąskich poskręcanych naczyniach krwionośnych, np. w naczyniach w mózgu. W przyszłości tego typu roboty, po połączeniu z innymi dostępnymi technologiami, mogą zostać użyte do szybkiego leczenia zatorów cy uszkodzeń w mózgu.
Udar mózgu jest obecnie piątą przyczyną śmierci i główną przyczyną niepełnosprawności w USA. Jeśli leczenie ostrego udaru rozpocznie się w ciągu pierwszych 90 minut, to szanse pacjenta na przeżycie znacząco rosną, mówi profesor Xuanhe Zhao. Jeśli mielibyśmy urządzenie, które pozwoliłoby na usunięcie zatoru w ciągu tej „złotej godziny”, moglibyśmy potencjalnie uniknąć uszkodzenia mózgu. Z taką właśnie nadzieją pracujemy.
Obecnie w celu usunięcia zatoru w mózgu zwykle przeprowadza się procedurę polegającą na wprowadzeniu do tętnicy udowej cewnika, który dociera do mózgu. Później wykorzystywany jest jeszcze stent, za pomocą którego usuwa się skrzep.
To długotrwała procedura, wymagająca obecności specjalnie przeszkolonego chirurga, który ponadto otrzymuje podczas niej dawkę promieniowania, służącego do obrazowania przebiegu operacji. To wymagający zabieg. Nie ma wystarczająco dużo chirurgów, którzy potrafią go wykonać. Szczególnie na terenach podmiejskich i wiejskich, mówi Yoonho Kim, jeden z autorów badań. Procedura wymaga ręcznego sterowania narzędziami, które wykonane są z metalu pokrytego polimerem. Ten z kolei może uszkadzać wyściółkę naczyń krwionośnych.
Zespół z MIT postanowił pójść inną drogą. Naukowcy przez ostatnie lata pogłębiali swoją wiedzę na temat hydrożeli oraz produkowanych technologią druku 3D materiałach sterowanych za pomocą pola magnetycznego. Teraz połączyli swoją wiedzę i stworzyli sterowaną magnetycznie pokrytą hydrożelem nić, którą podczas testów przeprowadzili przez dokładny model 1:1 naczyń krwionośnych mózgu.
Rdzeń robotycznej nici jest wykonany z nitinolu, czyli stopu niklu i tytanu. To materiał jednocześnie giętki i sprężysty. Został on pokryty specjalnym tuszem połączonym z nitinolem za pomocą cząstek magnetycznych, a całość pokryto hydrożelem, materiałem, który jest biokompatybilny, gładki, nie uszkadza naczyń krwionośnych i nie wpływa na reakcję leżących pod nim cząstek magnetycznych. Następnie za pomocą dużego magnesu wykazali, że są w stanie precyzyjnie sterować urządzeniem.
Stworzyli też silikonowy model naczyń krwionośnych mózgu, który wypełnili płynem o podobnej lepkości co krew, a następnie przeprowadzili swoją robotyczną nić przez naczynia.
Kim mówi, że ich nić można wyposażyć w różnego typu funkcje. Może ona np. dostarczać do miejsca zatoru leki rozpuszczające zakrzep czy rozbijać go za pomocą lasera. Na potrzeby badań uczeni zastąpili nitinol światłowodem i wykazali, że są taki robot również może dotrzeć do miejsca zakrzepu, a oni są w stanie aktywować laser na żądanie.
Przeprowadzono też porównanie robotycznej nici pokrytej i niepokrytej hydrożelem. Okazało się, że żel ułatwiał przemieszczanie się i zapobiegał utknięciu nici w wąskich naczyniach.
Jednym z wyzwań chirurgii jest nawigowanie przez złożoną sieć naczyń krwionośnych mózgu, które mogą mieć taką średnicę, iż dostępne cewniki nie są w stanie tam dotrzeć. Te badania dają nadzieję na rozwiązanie tego problemu i przeprowadzenie operacji bez konieczności otwierania czaszki, mówi profesor Kyujin Cho, z Narodowego Uniwersytetu Seulskiego.
Kolejna dobra wiadomość jest taka, że skoro chirurg nie musi fizycznie popychać cewnika, gdyż nić jest sterowana za pomocą pola magnetycznego, nie musi on przebywać w sąsiedztwie źródła promieniowania wykorzystywanego do obrazowania przebiegu operacji. Już istniejące rozwiązania pozwalają na jednoczesne zastosowanie pola magnetycznego i fluoroskopii, więc lekarz może przebywać w innym pomieszczeniu, a nawet w innym mieście, kontrolując pole magnetyczne za pomocą dżojstika. Mamy nadzieję, że w kolejnym etapie badań będziemy mogli przetestować naszą technologię in vivo, cieszy się Kim.
« powrót do artykułu
-
-
Ostatnio przeglądający 0 użytkowników
Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.