Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Manipulowanie mikrobiomem zwiększa skuteczność immunoterapii przeciwnowotworowej

Recommended Posts

Skład mikrobiomu znacząco wpływa na wyniki immunoterapii przeciwnowotworowej.

Naukowcy ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Pensylwanii odkryli, że u myszy mikrobiom wpływa na skuteczność adoptywnego transferu limfocytów T (ang. adoptive T cell therapy, ACT). Z tego powodu oddziałuje na nią także ewentualna antybiotykoterapia.

Oprócz tego Amerykanie zauważyli, że skutecznością immunoterapii adaptywnej można manipulować za pomocą przeszczepu mikroflory kałowej (ang. fecal microbiota transplant, FMT).

Adoptywny transfer komórek polega na pobraniu limfocytów pacjenta z chorobą nowotworową. Później są one modyfikowane i namnażane. Na końcu (uczulone in vitro) aktywowane limfocyty wstrzykuje się choremu.

Dr Mireia Uribe-Herranz prowadziła eksperymenty na myszach od 2 sprzedawców: z Jackson Laboratory i Harlan Laboratories. Choć identyczne genetycznie, gryzonie miały różne mikrobiomy, co wpłynęło na wyniki ACT. Zwierzęta pozyskane z Harlan Laboratories wykazywały o wiele silniejszą reakcję antynowotworową.

Gdy za pomocą antybiotyku wankomycyny z jelita wyeliminowano bakterie Gram-dodatnie, skuteczność terapii wzrosła. U słabiej reagujących myszy poprawiła się zarówno odpowiedź przeciwnowotworowa, jak i ogólny wskaźnik remisji. Korzystne zmiany wiązały się z ciągiem zdarzeń. Wzrost liczby komórek dendrytycznych prowadził do wzrostu ekspresji interleukiny 12 (IL-12), a to z kolei podtrzymywało ekspansję i przeciwnowotworowe działanie przetransferowanych limfocytów T.

Aby określić zależność między mikrobiomem i skutecznością ACT, naukowcy przeszczepili myszom z Harlan Laboratories mikroflorę kałową gryzoni z Jackson Laboratory. Okazało się, że zwierzęta z Harlan Laboratories wykazywały w takiej sytuacji odpowiedź przeciwnowotworową myszy z Jackson Laboratory (wzrost guza także zachodził u nich podobnie).

To oznacza, że skutecznie przetransferowano zależną od mikrobiomu reakcję na ACT i że modulacja pewnymi antybiotykami może być wykorzystywana do zwiększenia skuteczności ACT - podsumowuje Uribe-Herranz.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy odkryli obiecującą kombinacje lekarstw, które mogą pomagać dzieciom cierpiących na śmiertelne rozlane glejaki linii pośrodkowej (DMGs). Wśród tych niezwykle złośliwych nowotworów znajdują się rozlany glejak pnia mózgu (DIPG), glejak wzgórza czy glejak rdzenia kręgowego. Uczeni z Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH), Uniwersytetu Stanforda i Diana-Farber Cancer Institute odkryli połączenie leków, które zabijają komórki nowotworowe i przeciwdziałają mutacji genetycznej, która leży u podłoża tych chorób.
      Badania przeprowadzone na komórkach ludzkich oraz modelach zwierzęcych wykazały, że połączenie panobinostatu i marizomibu skuteczniej zabija komórki nowotworowe niż każdy z tych leków z osobna. Jednocześnie odkryto nieznaną dotychczas słabość komórek nowotworowych, którą może uda się wykorzystać w przyszłości do ich zaatakowania.
      DMGs to bardzo agresywne trudne w leczeniu nowotwory. Są główną przyczyną śmierci dzieci cierpiących na nowotwory mózgu w USA. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych diagnozuje się kilkaset przypadków DMGs u dzieci w wieku 4–12 lat. Większość z pacjentów umiera w ciągu roku od postawienia diagnozy.
      DMGs są spowodowane specyficzną mutacją w genach histonów. O jej odkryciu informowaliśmy przed rokiem. Histony to białka wchodzące w skład jądra komórkowego. Nici DNA owijają się wokół histonów tworząc chromatynę. O tym, w jaki sposób DNA zawija się i rozwija wokół histonów, decydują enzymy, w tym deacetylazy histonowe.
      Podczas wcześniejszych badań neuroonkolog doktor Michell Monje ze Stanforda wykazała, że panobinostat, który blokuje kluczowe enzymy deacetylazy histonowej, może u pacjentów z DIPG przywrócić niemal normalne działanie histonów. Na razie panobinostat znajduje się na wczesnym etapie badań klinicznych w zastosowaniach DIPG, jednak już wiadomo,że użyteczność tego leku może być ograniczona, gdyż komórki nowotworowe są w stanie nauczyć się go unikać. Dlatego też Monje i jej zespół postanowili poszukać innych leków lub ich kombinacji, które zwalczałyby nowotwór.
      Niewiele nowotworów może być leczonych jednym lekiem, mówi doktor Monje, która specjalizuje się w leczeniu DMGs. Od dawna wiemy, że potrzebujemy więcej niż jednego leku na DIPG. Problemem jest znalezienie tych odpowiednich w sytuacji, gdy mamy do dyspozycji tysiące potencjalnych kandydatów.
      Monje poprosiła o pomoc Katherine Warren z National Cancer Institute oraz naukowców z NIH, Dana-Farber Cancer Institute oraz Boston Childern's Hospital. Uczeni zaczęli testować różne leki, by odnaleźć te, która mogą zwalczać komórki DIPG. Testowali tysiące leków i ich połączeń, określali ich dawki efektywne i sprawdzali sposób działania. Musieli przy tym znaleźć te leki, które są w stanie przeniknąć przez barierę krew-mózg.
      Zidentyfikowano wiele potencjalnie skutecznych substancji, ale uczeni skoncentrowali się na inhibitorach deacetylazy histonowej (jak panobinostat) oraz inhibitorach proteasomów (jak marizomib). Te drugie leki blokują proces recyklingu protein.
      Okazało się, że połączenie panobinostatu z marizomibem jest wysoce toksyczne dla wielu typów komórek DIPG. Kombinację tę zbadano na głównych genetycznych podtypach DIPG oraz przetestowano na myszach, których wszczepiono komórki nowotworowe. U myszy doszło do zmniejszenia guzów i wydłużenia życia. Podobne działanie zaobserwowano nie tylko w przypadku DIPG, dla na laboratoryjnych hodowlach komórek glejaka wzgórza i glejaka rdzenia kręgowego.
      Naukowcom udało się też opisać mechanizm działania leków. Komórki DIPG reagowały na połączenie obu leków wyłączając w swoich mitochondriach proces biorący udział w powstawaniu ATP, związku zapewniającego komórkom energię. Połączenie panobinostatu i marizomibu ujawniło istnienie nieznanej dotychczas metabolicznej słabości w komórkach DIPG. Nie spodziewaliśmy się znaleźć czegoś takiego. To obiecujący obszar badań nad przyszłymi lekami, mówi doktor Grant Lin.
      Naukowcy planują teraz rozpoczęcie testów klinicznych połączonych leków oraz samego marizomibu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Uniwersytetu Yale odkryli w ludzkim genomie hiperhotspoty, czyli miejsca, które są o wiele wrażliwsze na promieniowanie ultrafioletowe (UV). Ponieważ ekspozycja na UV to główna przyczyna nowotworów skóry, skryning hiperhotspotów może stanowić nową metodę oceny jednostkowego ryzyka wystąpienia tych chorób.
      Autorzy artykułu z pisma PNAS podkreślają, że w hiperhotspotach aż 170-krotnie częściej pojawiają się cyklobutanowe dimery pirymidynowe (ang. cyclobutane pyrimidine dimer, CPD); porównań dokonywano dla średniej genomowej. Amerykanie wyjaśniają, że mogą one działać jak cele na tarczach strzelniczych, które "przyciągają" uszkadzające promieniowanie. Zespół zauważył, że najczęściej hiperhotspoty występują w melanocytach, z których wywodzi się czerniak złośliwy.
      Myśleliśmy, że uszkodzenia DNA i mutacje, które wywołują nowotwory to rzadkie i losowe zdarzenia. Nasze wyniki pokazują jednak, że przynajmniej w przypadku nowotworów skóry, w genomie istnieją specyficzne cele, które tylko czekają, aż zadziała na nie UV - opowiada Douglas Brash.
      By je wykryć, naukowcy zaprojektowali metodę znakowania miejsc z CPD. Później wykorzystali wysoko wydajną technikę sekwencjonowania, która pozwoliła zmapować tagi w genomie.
      Ku swojemu zaskoczeniu, Amerykanie stwierdzili, że hiperhotspoty były nieproporcjonalnie często zlokalizowane w pobliżu genów, a zwłaszcza genów kodujących białka posiadające zdolność wiązania RNA (ang. RNA-binding proteins, RBPs); warto dodać, że RBPs pełnią funkcje regulatorowe i determinują wybór miejsca splicingowego przez spliceosom (splicing, inaczej składanie genów, to usunięcie intronów, sekwencji niekodujących, i połączenie eksonów, sekwencji kodujących, z prekursorowego mRNA).
      Przy ekspozycji na UV na poziomie oparzeń słonecznych promieniowanie ultrafioletowe podziała na hiperhotspoty. Człowiek doświadczy specyficznych, wywołanych UV, zaburzeń wzrostu komórki. Nie będzie to zjawisko nieprzewidywalne/zachodzące losowo, w dodatku tygodnie czy lata później, jak wcześniej sądzono.
      Wyjaśniając, czemu natura nie wyeliminowała hiperhotspotów, Brash zaznacza, że może tak być dlatego, że komórki używają ich do wyczuwania środowiska.
      Istnienie hiperhotspotów sugeruje, że mutacje wywołane przez karcynogen (UV bądź inny czynnik) nie są całkowicie losowe.
      Badanie akademików z Yale wskazuje na nowe sposoby określania ryzyka nowotworów skóry. Jak wiadomo, najważniejsza jest ocena wcześniejszego wystawienia na oddziaływanie UV. Obecnie lekarzom brakuje obiektywnych sposób pomiaru, zazwyczaj polegają więc na pamięci pacjentów. Gdyby dało się pobrać niewielką próbkę skóry i zbadać hiperhotspoty, można by uzyskać prawdziwe dane nt. uszkodzenia DNA przez uprzednie oparzenia. Osoby z grupy wysokiego ryzyka podlegałyby zaś stałemu monitoringowi.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Czy leczenie nowotworów bez chemio- czy radioterapii, nawet bez chirurgii jest możliwe? Biofizyk Khaled Barakat z University of Alberta pracuje nad innowacyjnymi immunoterapiami, które mają zwalczać wiele rodzajów raka dzięki pigułkom wzmacniającym układ odpornościowy. Na określenie tego pomysłu używamy słowa 'magia', gdyż koncepcja zakłada, że terapia nie jest związana z żadnym konkretnym nowotworem. Ma ona radzić sobie z problemami związanymi z każdym rodzajem nowotworów, stwierdza uczony.
      Po raz pierwszy o poszukiwaniu „magicznej pigułki” na raka Barakat poinformował przed czterema laty, gdy Alberta Cancer Foundation i Li Ka Shing Applied Virology Institute rozpoczęły warty 5,4 miliona dolarów projekt badawczy. Barakat stanął na czele zespołu złożonego z wybitnych onkologów, wirusologów, immunologów, chemików i farmaceutów. Do pomocy zaprzęgnięto też jeden z najszybszych superkomputerów na świecie Blue Gene/Q.
      Teraz, po czterech latach badań, zespół naukowy ogłosił, że wpadł na trop molekuły, która potencjalnie może posłużyć do stworzenia „magicznej pigułki”. To potężna molekuła. Wstępnie potwierdza, że dobrze wybraliśmy kierunek badań. A dzięki wytężonej pracy całego zespołu dokonujemy obiecujących postępów w badaniach nad kolejną molekułą, która ma inny cel, stwierdza Barakat.
      Nowotwory wykorzystują punkty kontrolne układu odpornościowego. To rodzaj molekularnych hamulców, które zapobiegają nadmiernej reakcji układu odpornościowego. Niektóre nowotwory potrafią aktywować wiele takich punktów, przez co rozwijający się guz nie jest atakowany przez limfocyty T.
      W ostatnich latach wielu specjalistów skupiło się na poszukiwaniu przeciwciał, które omijałyby punkto kontrolne i rekatywowały limfocyty T. W ubiegłym roku dwaj naukowcy, James Allison i Tasuku Honjo, otrzymali medycznego Nobla za badania nad sposobami walki z nowotworami z wykorzystaniem punktów kontrolnych układu immunologicznego. Terapia za pomocą przeciwciał monoklonalnych na zawsze zmieniło immunoterapię przeciwnowotworową.
      Jednak tego typu terapie obarczone są ryzykiem. Przeciwciała to duże molekuły, które mogą pozostawać w organizmie całymi miesiącami, co zwiększa prawdopobieństwo, że układ odpornościowy zacznie atakować własny organizm, niszcząc tkanki i narządy. Ponadto terapie za pomocą przeciwciał są kosztowne i skomplikowane.
      Barakat i jego zespół spędzili ostatnie cztery lata na próbach stworzenia, za pomocą komputera Blue Gene/Q małej molekuły, która reaktywowałaby unieruchomiony przez nowotwór układ odpornościowy i nie niosła ze sobą ryzyka powikłań. Gdy już stworzyli taką wirtualną molekułę, zsyntetyzowali ją.
      Ta już stworzona molekuła ma oddziaływać na punkt kontrolny PD-1 i powodować, że układ odpornościowy zaatakuje komórki czerniaka. Jednocześnie trwają prace nad drugą molekułą, oddziałującą na punkt kontrolny CTLA-4. Punkt PD-1 hamuje proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin, z kolei CTLA-4 hamuje aktywację limfocytów T.
      Olbrzymią zaletą opracowywanych molekuł jest fakt, że organizm pozbywa się ich w ciągu godzin. Ponadto, jako że są zancznie mniejsze niż przeciwciała, mogą wniknąć głębiej w tkankę. Prawdopodobnie można je będzie również tanio wytwarzać i podawać w formie pigułki. A jako, że za cel biorą punkty kontrolne, mogą potencjalnie służyć do walki z wieloma rodzajami nowotworów, od czerniaka i raka piersi, poprzez chłoniaka po raka mózgu.
      Barakat i jego zespół założyli już firmę, której zadaniem jest wyjście poza uniwersyteckie badania laboratoryjne i rozpoczęcie testów na zwierzętach. Mają nadzieję, że uzyskają dofinansowanie od firmy farmaceutycznej, dzięki czemu będą mogli zatrudnić „armię chemików”. Zadaniem tego zespołu, na którego czele miałby stanąć chemik Frederick West, będzie stworzenie kilku tysięcy analogów i derywatów wspomnianych molekuł oraz ich przetestowanie. W ten sposób uczeni powinni znaleźć molekułę o optymalnej budowie. Taką, która nie tylko będzie spełniała postawione przed nią zadania, ale będzie też odpowiednio rozpuszczalna, silna i miała możliwe najniższą toksyczność. To jak układanie kostki Rubika. Mamy działające rozwiązanie. Teraz musimy wszystko odpowiednio poskładać. Aby to zrobić potrzebujemy zespołu 60 chemików. Obecnie mamy ich 4-5, stwierdza Barakat.
      Nowo założona firma nazywa się HEKA Therapeutics. Heka był bogiem magii w starożytnym Egipcie. Magia jest wymagająca, ale możliwa, mówi Barakat.
      Ze szczegółami badań można zapoznać się w Scientific Reports.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Dostarczanie wraz z dietą odpowiednich typów włókien jest konieczne, by mogły się rozwijać prozdrowotne bakterie mikrobiomu jelit, zauważyli naukowcy z Wydziału Medycyny Washington University. Badania prowadzono na myszach, których jelita skolonizowano ludzkim mikrobiomem. Użyto przy tym nowych technik badania całego procesu odżywiania się.
      Naukowcy odkryli, że istnieją włókna, które pomagają w rozwoju pożytecznych dla nas mikroorganizmów i sprawdzili, które składniki tych włókien mają tak korzystny wpływ. Opracowali również sztuczną molekułę, która działała jak czujnik pozwalający monitorować procesy zachodzące w jelitach.
      Jesteśmy świadkami rewolucji w naukach o żywieniu. Dysponujemy bowiem zaawansowanymi narzędziami analitycznymi, które pozwalają nam na zidentyfikowanie konkretnych molekuł wchodzących w skład pożywienia. W ten sposób tworzymy zbiory informacji na temat składników odżywczych, co daje nam możliwość zrozumienia, w jaki sposób mikroorganizmy wchodzące w skład mikrobiomu jelit wykrywają i przekształcają te składniki w potrzebne im i nam produkty. Zrozumienie, jakich składników poszukują korzystne dla naszego zdrowia bakterie jest kluczem do stworzenia pokarmów poprawiających zdrowie, mówi główny autor badań, profesor Jeffrey I. Gordon, dyrektor Edison Family Center for Genome Sciences & Systems Biology.
      Nie od dzisiaj wiemy, że włókna w diecie pomagają w utrzymaniu zdrowia. Jednak zachodnia dieta jest uboga w owoce, warzywa, nasiona strączkowe i pełna ziarno. Włókna zawierają olbrzymie bogactwo różnorodnych złożonych molekuł. Dotychczas jednak nie wiadomo, które ze składników włókien są wykorzystywane przez bakterie mikrobiomu i które są dla nas najbardziej korzystne. Jako, że w ludzkim genomie występuje niewiele genów związanych z rozkładaniem włókien, a z kolei bakterie mikrobiomu mają bogate zestawy takich genów, nasza zdolność do trawienia włókien jest uzależniona od bakterii.
      Na potrzeby najnowszych badań naukowcy przyjrzeli się 34 różnym typom włókien, które zostały im dostarczone przez koncern Mondelez International. W przeszłości koncern nosił nazwę Kraft Foods, a obecnie jest właścicielem takich marek jak Belvita, Oreo, LU, Milka, Cadbury, TUC, Toblerone czy Alpen Gold. Wśród dostarczonych włókien były i takie, które nie są wykorzystywane w produkcji żywności, jak np. skórki z warzyw i owoców czy łuski z nasion.
      Badania rozpoczęto od hodowli myszy w sterylnych warunkach, których jelita skolonizowano bakteriami pochodzącym z jelit zdrowego człowieka. Genom tych mikroorganizmów został zsekwencjonowany i zachowany w bazie danych. Myszy posiadające ten modelowy ludzki mikrobiom były początkowo żywione ludzką dietą zawierającą dużo tłuszczów nasyconych a mało włókien. Następnie na podstawie tej diety stworzono 144 diety zawierające różne ilości i rodzaje włókien. Naukowcy szczegółowo monitorowali wpływ tych dodanych włókien na liczbę i rodzaj bakterii w jelitach myszy oraz sprawdzali ekspresję białek kodowanych przez genomy tych bakterii.
      Mikroorganizmy są wspaniałymi nauczycielami. Ich geny, które reagują na różne włókna, dostarczyły nam ważnych informacji na temat rodzajów molekuł, jakie w konkretnych włóknach były wykorzystywane przez bakterie, mówi Gordon.
      Jeden z głównych autorów badań, doktor Michael L. Patnode, wyjaśnia: nasze analizy pozwoliły na zidentyfikowanie włókien, które w sposób selektywny wpływały na bakterie z rodzaju Bacterioides. W wyniku eksperymentów dowiedzieliśmy się, że w włóknie z groszku aktywnym składnikiem molekularnym jest pewien typ polisacharydu o nazwie arabinan, podczas gdy w pektynie pochodzącej ze skórki pomarańczy Bacterioides poszukują polisacharydu o nazwie homogalakturonan, który pomaga im w namnażaniu się.
      Tak szczegółowe rozróżnienie było możliwe dzięki stworzeniu sztucznych molekuł zawierających mikroskopijne szklane kule magnetyczne. Na powierzchni każdej z kul nałożono konkretny polisacharyd z włókna, który dodatkowo oznaczono fluorescencyjnym znacznikiem. Molekuły takie jednocześnie wprowadzono do jelit myszy żywionych różnymi dietami, u których występowały różnej wielkości kolonie Bacterioides. Molekuły, po przejściu przez przewód pokarmowy myszy, były zbierane i badano ilość polisacharydów, jaka pozostała na powierzchni kul. To działało jak czujnik biologiczny, który pozwalał nam sprawdzić, jak obecność różnych gatunków Bacterioides wpływa na zdolność populacji bakterii do przetwarzania różnych polisacharydów. Byliśmy też w stanie badać stopień rozkładu włókien, dodaje Patnode.
      Bacterioides to najliczniej występujący rodzaj bakterii w ludzkim przewodzie pokarmowym. Okazało się też, że różne rodzaje Bacterioides bezpośrednio konkurują ze sobą o dostęp do zasobów, podczas gdy inne ustępują przed sąsiadującymi koloniami. Zrozumienie tych interakcji jest bardzo ważne dla stworzenia żywności, która w optymalny sposób będzie działała na mikrobiom jelit.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Bakterie z blaszek miażdżycowych są prozapalne. Wg naukowców, może to prowokować reakcję zapalną oraz destabilizację i pękanie blaszek, a to z kolei groziłoby zawałem.
      Zespół, który przedstawił uzyskane wyniki na tegorocznym kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, oceniał wkład mikrobiomu w niestabilność blaszek miażdżycowych.
      Akademicy zebrali grupę 30 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ang. Acute Coronary Syndrome, ACS) i 10 chorych ze stabilną chorobą wieńcową. Z próbek kału wyizolowano bakterie mikroflory jelitowej. Bakterie blaszek miażdżycowych wyekstrahowano z cewnika balonowego.
      Porównanie mikroflory jelitowej i z blaszek miażdżycowych pokazało, że w przypadku tej pierwszej skład był heterogeniczny, z zaznaczoną obecnością Bacteroidetes i Firmicutes. Blaszki miażdżycowe zawierały zaś głównie proteobakterie i Actinobacteria o fenotypie prozapalnym.
      To sugeruje wybiórczą retencję prozapalnych bakterii w blaszkach miażdżycowych, co może prowokować reakcję zapalną i pękanie blaszek - podkreśla Eugenia Pisano z Polikliniki Gemelli.
      Analizy ujawniły także różnice mikrobiomu jelitowego pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i stabilną chorobą wieńcową. Osoby z ACS miały więcej Firmicutes, Fusobacteria i Actinobacteria, podczas gdy Bacteroidetes i proteobakterie były liczniejsze u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową.
      Odkryliśmy odmienny skład mikrobiomu pacjentów z ACS i stabilną chorobą wieńcową. Różne związki wytwarzane przez te bakterie mogą wpływać na destabilizację blaszki i zawał. Potrzeba dalszych badań, by sprawdzić, czy metabolity oddziałują na niestabilność blaszki - opowiada Pisano.
      Włoszka dodaje, że jak dotąd badania nie wykazały bezsprzecznie, że zakażenia i wynikające z nich stany zapalne są bezpośrednio zaangażowane w proces destabilizacji blaszki i zapoczątkowanie zawału; antybiotyki przeciw Chlamydophila pneumoniae nie zmniejszyły np. ryzyka zdarzeń sercowych.
      Choć nasze studium było niewielkie, uzyskaliśmy ważne wyniki, które "reaktywowały" twierdzenie, że przynajmniej w pewnej podgrupie pacjentów wyzwalacze zapalne mogą odgrywać bezpośrednią rolę w destabilizacji blaszki. Dalsze badania pokażą, czy i u kogo antybiotyki mogą zapobiec zdarzeniom sercowo-naczyniowym.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...