Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy

Recommended Posts

Zdolność organizmu do rozkładania leków wydaje się ściśle powiązana z wystawieniem na oddziaływanie promieni słonecznych. Oznacza to, że może się zmieniać wraz z porami roku. Badacze z Karolinska Institutet uważają, że zaobserwowane zjawisko pozwoli wyjaśnić część indywidualnych różnic w działaniu leków, a także mechanizmy wpływu środowiska na radzenie sobie przez organizm z toksynami.

W ramach studium wykorzystano wyniki badania ponad 70 tys. próbek krwi od pacjentów, którzy po przeszczepie zostali poddani monitoringowi poziomu leków immunosupresyjnych (chorym po przeszczepie wątroby podawano takrolimus, a osobom z przeszczepioną nerką sirolimus). Próbki pobrane zimą porównano z próbkami z lata. Pogłębiona analiza wykazała, że wzorzec zmian stężenia immunosupresantów odzwierciedlał zmiany poziomu witaminy D w organizmie, a jej postać endogenna powstaje z prowitaminy w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. Szwedzi zauważyli, że najwyższemu poziomowi witaminy D w roku towarzyszyło najniższe stężenie leków.

Naukowcy sądzą, że witamina D aktywuje system detoksykacji wątroby, zwiększając ilość enzymu CYP3A4 (cytochromu P450 3A4). Ten z kolei rozkłada takrolimus i sirolimus.

Jeśli nasila się rozkładanie leku, aby osiągnąć ten sam efekt, trzeba podać większą dawkę leku. W przyszłości musimy przeprowadzić więcej badań, by to potwierdzić, ale CYP3A4 jest uważany za jeden z najważniejszych enzymów rozkładających leki i wyniki mogą mieć znaczenie dla wielu preparatów – wyjaśnia Jonatan Lindh z Wydziału Medycyny Laboratoryjnej.

Wpływ witaminy D na CYP3A4 zademonstrowano wcześniej na hodowlach komórkowych. Teraz jednak po raz pierwszy pokazano, że badany mechanizm oddziałuje na farmakoterapię pacjentów, ponieważ kontakt ze słońcem kształtuje ich wrażliwość na leki.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zespół naukowców z Wielkiej Brytanii, Australii i USA opisuje na łamach Nature Astronomy wyniki swoich badań nad asteroidami, z których wynika, że ważnym źródłem wody dla formującej się Ziemi był kosmiczny pył. A w procesie powstawania w nim wody główną rolę odegrało Słońce.
      Naukowcy od dawna szukają źródeł wody na Ziemi. Jedna z teorii mówi, że pod koniec procesu formowania się naszej planety woda została przyniesiona przez planetoidy klasy C. Już wcześniej naukowcy analizowali izotopowy „odcisk palca” planetoid typu C, które spadły na Ziemię w postaci bogatych w wodę chondrytów węglistych. Jeśli stosunek wodoru do deuteru byłby w nich taki sam, co w wodzie na Ziemi, byłby to silny dowód, iż to właśnie one były źródłem wody. Jednak uzyskane dotychczas wyniki nie są jednoznaczne. Woda zawarta w chondrytach w wielu przypadkach odpowiadała wodzie na Ziemi, jednak w wielu też nie odpowiadała. Częściej jednak ziemska woda ma nieco inny skład izotopowy niż woda w chondrytach. To zaś oznacza, że oprócz nich musi istnieć w Układzie Słonecznym co najmniej jeszcze jedno źródło ziemskiej wody.
      Naukowcy pracujący pod kierunkiem specjalistów z University of Glasgow przyjrzeli się teraz planetoidom klasy S, które znajdują się bliżej Słońca niż planetoidy C. Przeanalizowali próbki pobrane z asteroidy Itokawa i przywiezione na Ziemię w 2010 roku przez japońską sondę Hayabusa. Dzięki najnowocześniejszym narzędziom byli w stanie przyjrzeć się strukturze atomowej poszczególnych ziaren próbki i zbadać pojedyncze molekuły wody. Wykazali, że pod powierzchnią Itokawy, w wyniku procesu wietrzenia, powstały znaczne ilości wody. Odkrycie to wskazuje, że w rodzącym się Układzie Słonecznym pod powierzchnią ziaren pyłu tworzyła się woda. Wraz z pyłem opadała ona na Ziemię, tworząc z czasem oceany.
      Wiatr słoneczny to głównie strumień jonów wodoru i helu, które bez przerwy przepływają przez przestrzeń kosmiczną. Kiedy jony wodoru trafiały na powierzchnię pozbawioną powietrza, jak asteroida czy ziarna pyłu, penetrowały ją na głębokość kilkudziesięciu nanometrów i tam mogły wpływać na skład chemiczny skład i pyłu. Z czasem w wyniku tych procesów jony wodoru mogły łączyć się z atomami tlenu obecnymi w pyle i skałach i utworzyć wodę.
      Co bardzo ważne, taka woda pochodząca z wiatru słonecznego, składa się z lekkich izotopów. To zaś mocno wskazuje, że poddany oddziaływaniu wiatru słonecznego pył, który opadł na tworzącą się Ziemię, jest brakującym nieznanym dotychczas źródłem wody, stwierdzają autorzy badań.
      Profesor Phil Bland z Curtin University powiedział, że dzięki obrazowaniu ATP (Atom Probe Tomography) możliwe było uzyskanie niezwykle szczegółowego obrazu na głębokość pierwszych 50 nanometrów pod powierzchnią ziaren pyłu Itokawy, który okrąża Słońce w 18-miesięcznych cyklach. Dzięki temu zobaczyliśmy, że ten fragment zwietrzałego materiału zawiera tyle wody, że po przeskalowaniu było by to około 20 litrów na każdy metr sześcienny skały.
      Z kolei profesor John Bradley z University of Hawai‘i at Mānoa przypomniał, że jeszcze dekadę temu samo wspomnienie, że źródłem wody w Układzie Słonecznym może być wietrzenie skał spowodowane wiatrem słonecznym, spotkałoby się z niedowierzaniem. Teraz wykazaliśmy, że woda może powstawać na bieżąco na powierzchni asteroidy, co jest kolejnym dowodem na to, że interakcja wiatru słonecznego z pyłem zawierającym tlen prowadzi do powstania wody.
      Pył tworzący mgławicę planetarną Słońca był poddawany ciągłemu oddziaływaniu wiatru słonecznego. A z pyłu tego powstawały planety. Woda tworzona w ten sposób jest zatem bezpośrednio związana z wodą obecną w układzie planetarnym, dodają autorzy badań.
      Co więcej, odkrycie to wskazuje na obfite źródło wody dla przyszłych misji załogowych. Oznacza to bowiem, ze woda może znajdować się w na pozornie suchych planetach. Jednym z głównych problemów przyszłej załogowej eksploracji kosmosu jest problem znalezienia wystarczających ilości wody. Sądzimy, że ten sam proces wietrzenia, w wyniku którego woda powstała na asteroidzie Itokawa miał miejsce w wielu miejscach, takich jak Księżyc czy asteroida Westa. To zaś oznacza, że w przyszłości astronauci będą mogli pozyskać wodę wprost z powierzchni planet, dodaje profesor Hope Ishii.
       


      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Purdue University i amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia opisali, jak aktywny metabolit witaminy D bierze udział w tłumieniu stanu zapalnego, co może przynieść korzyści chorującym na COVID-19. W naszej pracy opisaliśmy mechanizm, za pomocą którego witamina D zmniejsza stan zapalny wywołany przez limfocyty T. To ważne komórki układu odpornościowego. Są one zaangażowane s reakcję na infekcję COVID-19, mówi profesor Majid Kazemian. Nie rekomendujemy jednak używania witaminy D z apteki. Nikt nie powinien przyjmować więcej witaminy D niż dawka zalecana tylko po to, by zabezpieczyć się lub walczyć z COVID. Uczony dodaje, że kolejne są testy kliniczne, dzięki którym można będzie opracować metody leczenia z wykorzystaniem witaminy D.
      Już z wcześniejszych badań wiemy, że witamina D redukuje stan zapalny powodowany przez limfocyty T. Jednak ważne jest, by zrozumieć dokładny mechanizm działania, dzięki temu można bowiem opracować odpowiednie terapie. To pozwala na zrozumienie, w jaki sposób działa zarówno lek, jak i choroby, na które działa.
      Profesor Kazemian i jego zespół już wcześniej badali, w jaki sposób wirusy atakują komórki płuc. Zauważyli, że wywołują one reakcję układu dopełniacza. Zaczęli więc szukać sposobu na zablokowanie tej reakcji i zmniejszenie wywoływanego przezeń stanu zapalnego.
      Naukowcy przeprowadzili dokładną analizę pojedynczych komórek płuc pobranych od 8 osób chorujących na COVID. Odkryli, że wewnątrz tych komórek dochodzi do nadmiernej reakcji układu odpornościowego, co z zwiększa stan zapalny w płucach.
      Podczas standardowej infekcji limfocyty Th1, czyli subpopulacja limfocytów T, która pobudza układ odpornościowy, wchodzą w fazę prozapalną. W fazie prozapalnej dochodzi do likwidacji infekcji, a wówczas system się zamyka i przechodzi w fazę antyzapalną. Witamina D przyspiesza przejście limfocytów T z fazy pro- do antyzapalnej. Dlatego też wysunęliśmy hipotezę, że witamina ta może potencjalnie pomóc osobom z ciężkim stanem zapalnym wywołanym przez komórki Th1, mówi Kazemian.
      Wydaje się, że w ciężkim przebiegu COVID-19 prozapalna faza Th1 nie wyłącza się. Być może dlatego, że w organizmie pacjentów brakuje witaminy D lub też reakcja komórek na witaminę D jest nieprawidłowa. Uczeni zastanawiają się, czy nie należy wobec tego uzupełnić obecnie stosowanych terapii o dożylne podawanie wysoce skoncentrowanego metabolitu witaminy D. Zastrzegają przy tym, że nie testowali tej hipotezy.
      Odkryliśmy że pewna forma witaminy D, nie ta witamina, którą można kupić w aptece, zmniejsza stan zapalny w komórkach w warunkach laboratoryjnych. Opisaliśmy też jak i dlaczego tak się dzieje. Podkreślamy jednak, że nie prowadziliśmy testów klinicznych i wyniki, które uzyskaliśmy w laboratorium powinny zostać sprawdzone na pacjentach, dodaje uczony.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy od dawna wiedzą, że duży koronalny wyrzut masy na Słońcu może poważnie uszkodzić sieci energetyczne, doprowadzając do braków prądu, wody, paliwa czy towarów w sklepach. Znacznie mniej uwagi przywiązują jednak do tego, jak takie wydarzenie wpłynie na internet. Jak się okazuje, skutki mogą być równie katastrofalne, a najsłabszym elementem systemu są podmorskie kable łączące kraje i kontynenty.
      Przed kilkunastu laty amerykańskie Narodowe Akademie Nauk przygotowały na zlecenie NASA raport dotyczący skutków wielkiego koronalnego wyrzutu masy, który zostałyby skierowany w stronę Ziemi. Takie wydarzenie mogłoby pozbawić ludzi wody, towarów w sklepach, transportu publicznego i prywatnego, uniemożliwić działanie szpitali i przedsiębiorstw, doprowadzić do wyłączenia elektrowni. Jak wówczas informowali autorzy raportu same tylko Stany Zjednoczone poniosłyby w ciągu pierwszego roku straty rzędu 2 bilionów dolarów. Przywrócenie stanu sprzed katastrofy potrwałoby 4-10 lat.
      Katastrofy naturalne zwykle są najbardziej odczuwane przez najbiedniejsze państwa. Wielki koronalny wyrzut masy jest zaś tym bardziej niebezpieczny, im bardziej rozwinięte państwo i im bardziej uzależnione jest od sieci energetycznej i – jak się okazuje – internetu.
      Koronalne wyrzuty masy to gigantyczne obłoki plazmy, które co jakiś czas są wyrzucane przez Słońce w przestrzeń kosmiczną. Mają one masę miliardów ton i posiadają silne pole magnetyczne, które może uszkadzać satelity, sieci energetyczne i zakłócać łączność radiową.
      Ludzkość nie ma zbyt wielu doświadczeń z tego typu wydarzeniami. W marcu 1989 roku w Kanadzie 6 milionów osób było przez 9 godzin pozbawionych prądu właśnie z powodu burzy na Słońcu. Jednak wiemy, że wyrzuty koronalne mogą być znacznie silniejsze. Najpotężniejsze znane nam tego typu zjawisko to wydarzenie Carringtona z 1859 roku. Kilkanaście godzin po tym, jak brytyjski astronom Richard Carrington zaobserwował dwa potężne rozbłyski na Słońcu, Ziemię zalało światło zórz polarnych.
      Przestały działać telegrafy, a Ameryce Północnej, gdzie była noc, ludzie mogli bez przeszkód czytać gazety, doszło do kilku pożarów drewnianych budynków telegrafów, igły kompasów poruszały się w sposób niekontrolowany, a zorze polarne widać było nawet w Kolumbii. Jednak wydarzenie to miało miejsce na długo przed rozwojem sieci energetycznych. Obecnie tak silny rozbłysk miałby katastrofalne skutki.
      Podczas zakończonej niedawno konferencji SIGCOMM 2021 profesor Sangeetha Abdu Jyothi z University of California Irvine, wystąpiła z odczytem Solar Superstorms. Planning for an Internet Apocalypse. Przedstawiła w nim wyniki swoich badań nad wpływem wielkiej chmury szybko poruszających się namagnetyzowanych cząstek słonecznych na światowy internet.
      Z badań wynika, że nawet gdyby stosunkowo szybko udało się przywrócić zasilanie, to problemów z internetem doświadczalibyśmy przez długi czas. Dobra wiadomość jest taka, że lokalna i regionalna infrastruktura internetowa nie powinna zbytnio ucierpieć. Światłowody same w sobie są odporne na tego typu wydarzenia. Znacznie gorzej byłoby z przesyłaniem danych w skali całego globu.
      Największe zagrożenie czyha na kable podmorskie. Przesyłają one dane przez tysiące kilometrów, a co 50–150 kilometrów są na nich zainstalowane wzmacniacze. I o ile sam podmorski kabel nie byłby narażony, to wielka burza słoneczna mogłaby uszkodzić te wzmacniacze. Gdy zaś doszłoby do uszkodzenia odpowiednich ich liczby, przesyłanie danych stałoby się niemożliwe. Co więcej, kable podmorskie są uziemiane co setki lub tysiące kilometrów, a to stwarza dodatkowe zagrożenie dla wzmacniaczy. Jakby jeszcze tego było mało, budowa geologiczna morskiego dna jest bardzo różna, i w niektórych miejscach wpływ burzy słonecznej na kable będzie silniejszy niż w innych. Zapomnijmy też o przesyłaniu danych za pomocą satelitów. Wielki rozbłysk na Słońcu może je uszkodzić.
      Obecnie nie mamy modeli pokazujących dokładnie, co mogłoby się stać. Lepiej rozumiemy wpływ koronalnego wyrzutu masy na sieci energetyczne. Jednak one znajdują się na lądach. Jeszcze trudniej jest przewidywać, co może stać się na dnie morskim, mówi Abdu Jyothi.
      Koronalne wyrzuty masy są bardziej niebezpieczne dla wyższych szerokości geograficznych, tych bliższych biegunom. Zatem Polska czy USA ucierpią bardziej niż położony w pobliżu równika Singapur. A Europa i Ameryka Północna będą miały większe problemy z internetem niż Azja.
      Internet zaprojektowano tak, by był odporny na zakłócenia. Gdy dojdzie do awarii w jednym miejscu, dane są automatycznie kierowane inną drogą, by omijać miejsce awarii. Ale jednoczesna awaria w kilku czy kilkunastu kluczowych punktach zdestabilizuje całą sieć. Wszystko zależy od tego, gdzie do niej dojdzie. Wspomniany tutaj Singapur jest hubem dla wielu azjatyckich podmorskich kabli telekomunikacyjnych. Jako, że położony jest blisko równika, istnieje tam mniejsze ryzyko awarii w razie wielkiej burzy słonecznej. Ponadto wiele kabli w regionie jest dość krótkich, rozciągają się z huba w różnych kierunkach. Tymczasem kable przekraczające Atlantyk czy Pacyfik są bardzo długie i położone na wyższych, bardziej narażonych na zakłócenia, szerokościach geograficznych.
      Niestety, podmorskie kable rzadko są zabezpieczane przed skutkami wielkich zaburzeń geomagnetycznych, takich jak burze słoneczne. Nie mamy doświadczenia z takimi wydarzeniami, a właściciele infrastruktury priorytetowo traktują cyberataki czy katastrofy naturalne mające swój początek na Ziemi i to przed nimi zabezpieczają swoje sieci.
      Abdu Jyothi zauważa jednak, że o ile wielkie koronalne wyrzuty masy są niezwykle rzadkie, a jeszcze rzadziej są one skierowane w stronę Ziemi, to stawka jest tutaj bardzo duża. Długotrwałe zaburzenie łączności w skali globalnej miałoby negatywny wpływ niemal na każdy dział gospodarki i niemal każdego człowieka na Ziemi.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Worcester Polytechnic Institute (WPI) wykorzystali enzym obecny w czerwonych ciałkach krwi do stworzenia samonaprawiającego się betonu, który jest czterokrotnie bardziej wytrzymały niż tradycyjny beton. Ich osiągnięcie nie tylko wydłuży żywotność betonowej infrastruktury, ale pozwoli też na uniknięcie kosztownych napraw.
      Wykorzystany enzym reaguje na obecność dwutlenku węgla, tworząc wraz z nim kryształy węglanu wapnia, naśladujące strukturę, wytrzymałość i inne właściwości betonu. Pojawiające się pęknięcia są więc samoistnie łatane, struktura ulega więc naprawie, zanim pojawią się większe problemy.
      Jeśli niewielkie pęknięcia betonu są automatycznie naprawiane w miejscu pojawienia się, nie dojdzie do ich powiększenia się i pojawienia się problemów, które będą wymagały naprawy lub wymiany konstrukcji. Brzmi to jak z powieści science-fiction, jednak to prawdziwe rozwiązanie poważnego problemu budowlanego, mówi profesor Nima Rahbar, główny autor artykułu opublikowanego na łamach Applied Materials Today.
      Rahbar i jego zespół wykorzystali enzymy z grupy anhydraz węglanowych (CA), które odpowiadają za szybki transport dwutlenku węgla z komórek do krwi. CA został dodany do cementu. Działa on jak katalizator, który w połączeniu z CO2 tworzy kryształy węglanu wapnia. Ich struktura jest podobna do struktury betonu. Gdy w betonie pojawiają się pęknięcia, dochodzi do kontaktu enzymu z atmosferycznym CO2 i wypełniania pęknięcia.
      Szukaliśmy naturalnego składnika, który powoduje najszybszy transfer CO2 i okazał się nim enzym CA. Enzymy w naszych organizmach reagują niezwykle szybko, mogą więc być używane do naprawy i wzmacniania struktur betonowych, mówi Rahbar. Nowy beton w ciągu 24 godzin naprawia pęknięcia w skali milimetrów. To dziesiątki razy szybciej niż inne proponowane rozwiązania tego typu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Od wielu lat naukowcy próbują wyjaśnić, czy poziom witaminy D w organizmie może przyczyniać się do zmniejszenia ryzyka rozwoju niektórych nowotworów. Taką korelację widać w danych epidemiologicznych, które pokazują, że ludzie żyjący bliżej równika rzadziej chorują i umierają na niektóre nowotwory. Również w badaniach na hodowlach komórkowych i na myszach widać, że witamina D spowalnia rozwój nowotworów. Jednak randomizowane badania kliniczne nie wykazały jednoznacznie istnienia takiego zjawiska.
      W 2018 roku zakończyły się badania o nazwie Vitamin D and Ometa-3 Trial (VITAL). Po analizie wyników ich autorzy doszli do wniosku, że witamina D nie zmniejsza ryzyko zachorowania na nowotwory, ale może zmniejszać ryzyko zgonów z powodu nowotworów.
      Teraz naukowcy z Brigham and Women's Hospital ponownie przeanalizowali wyniki VITAL, skupiając się przy tym na związku pomiędzy suplementacją witaminą D a ryzykiem rozwoju metastatycznego lub śmiertelnego nowotworu.
      Autorzy nowej analizy informują na łamach JAMA Network Open, że przyjmowanie witaminy D było powiązane z 17-procentowym spadkiem ryzyka pojawienia się zaawansowanego nowotworu. Gdy zaś przyjrzeli się tylko osobom o prawidłowym BMI odkryli, że w ich przypadku ryzyko jest mniejsze aż o 38%. To zaś sugeruje, że masa ciała może wpływać na związek pomiędzy witaminą D a ryzykiem rozwoju zaawansowanego nowotworu.
      Nasze badania wskazują, że witamina D może zmniejszać ryzyko rozwoju zaawansowanych form nowotworów. Witamina D jest łatwo dostępnym i tanim suplementem, który jest używany i badany od dziesięcioleci. Uzyskane przez nas wyniki, szczególnie zaś duży spadek ryzyka u osób z prawidłową wagą, dostarczają nowych informacji na temat związku witaminy D ze stopniem zaawansowania nowotworu, mówi jeden z autorów analizy, Paulette Chandler z Brigham and Women's Hospital.
      Badania VITAL trwały przez ponad 5 lat. Brali w nich udział mężczyźni w wieku co najmniej 50 lat oraz kobiety w wieku co najmniej 55 lat, którzy w momencie rozpoczęcia badań nie chorowali na nowotwory. VITAL zaprojektowano tak, by zbadać niezależnie od siebie wpływ suplementów witaminy D oraz kwasów omega-3 oraz łączny wpływ suplementacji na nowotwory.
      Pacjentów podzielono na cztery grupy. Jedna przyjmowała witaminę D (2000 IU/dzień) oraz omega-3, druga witaminę D i placebo, trzecia omega-3 i placebo, a czwarta wyłącznie placebo. Punktami końcowymi badania, czyli tym, co chciano zmierzyć, były wpływ takiej suplementacji na pojawienie się poważnych incydentów ze strony układu naczyniowego oraz zachorowalność na nowotwory. Autorzy VITAL poinformowali, że pomiędzy grupami nie zauważono różnicy w częstotliwości występowania nowotworów, jednak zauważono różnice w odsetku zgonów spowodowanych nowotworami.
      Podczas drugiej analizy Chandler i jej zespół przyjrzeli się zaawansowanym przypadkom nowotworów u osób, które brały lub nie brały suplementów witaminy D. Sprawdzono też ewentualny wpływ BMI.
      Wśród ponad 25 000 uczestników VITAL w ciągu 5 lat zdiagnozowano 1617 przypadków inwazyjnego nowotworu. Wśród niemal 13 000 osób, które otrzymywały witaminę D zanotowano 226 zachorowań, a wśród tych, którzy otrzymywali placebo zachorowań było 274. Wśród 7843 osób o prawidłowym BMI, które brały witaminę D tylko u 58 doszło do rozwoju zaawansowanego nowotworu, gdy tymczasem nowotwór taki pojawił się u 96 osób wśród biorących placebo.
      Z wcześniejszych badań wiadomo, że otyłość może wpływać na sposób działania witaminy D. Powiązany z nią stan zapalny może zmniejszać efektywność witaminy D poprzez zmniejszenie czułości jej receptorów lub zmianę szlaku sygnałowego. Badania witaminy D na osobach z cukrzycą typu 2. wykazały, że większe korzyści z zażywania witaminy odnoszą ludzie z prawidłową masą ciała, a osoby otyłe w ogóle nie odczuwają korzyści.
      Wiemy też że u osób cierpiących na nowotwory niedobory witaminy D są czymś powszechnym oraz że większy odsetek tłuszczu w organizmie jest powiązany z większym ryzykiem niektórych nowotworów.
      Uzyskane przez nas wyniki w połączeniu z wynikami wcześniejszych badań wspierają hipotezę mówiącą, że witamina D chroni przed rozwojem zaawansowanych nowotworów, mówi Chandler.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...