Znajdź zawartość

Oksygenaza hemowa-1 (ang. heme oxygenase-1, HO-1) wpływa na wzrost naczyń krwionośnych w łożysku oraz ustanowienie przepływu krwi pępowinowej. Zbyt niskie stężenia enzymu, uznawanego za jeden z najważniejszych cytoprotektantów o działaniu przeciwzapalnym i przeciwutleniającym, grożą zahamowaniem wzrostu płodu, a nawet jego śmiercią i poronieniem czy stanem przedrzucawkowym. Okazuje się, że u myszy niewielkie dawki tlenku węgla wspomagają działanie łożyska, gdyż gaz naśladuje działanie HO-1. Naukowcy z Uniwersytetu Ottona von Guerickego w Magdeburgu sprawdzali skuteczność terapii CO w przypadku ograniczenia wzrostu płodowego u myszy. Okazało się, że długoterminowe podawanie niewielkich dawek tlenku węgla (50 ppm) całkowicie eliminowało zgony płodów - następował spadek śmiertelności z 30 do 0%. [...] Inhalowanie niskich dawek tlenku węgla działa przeciwzapalnie. Ogranicza apoptozę, a także zwiększa w łożysku stężenie antyapoptycznej cząsteczki BAG-1 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF, który odpowiada za powstawanie nowych naczyń [angiogenezę] oraz naprawę starych - opowiada prof. Ana Claudia Zenclussen. Podczas terapii CO trzeba zachować daleko idącą ostrożność. Krótsze leczenie niższymi dawkami nie skutkuje, a aplikowanie wyższych dawek poprawia działanie łożyska, lecz szkodzi płodowi.

Indyrubina, aktywny składnik chińskiego leku ziołowego o nazwie Dang Gui Long Hui Wan, blokuje migrację zarówno komórek glejaka wielopostaciowego, które nie mogą się rozprzestrzenić w innych częściach mózgu, jak i komórek nabłonka, które w takiej sytuacji nie są w stanie utworzyć zaopatrujących guz nowych naczyń krwionośnych. Dysponujemy dość dobrymi metodami zahamowania wzrostu guza […], ale ostatecznie terapia nie udaje się, gdyż komórki migrują z guza pierwotnego i rosną w innych rejonach. Nasze odkrycia sugerują, że indyrubina zapewnia nowe podejście terapeutyczne, które jednocześnie obiera na cel inwazję nowotworu, jak i angiogenezę – tłumaczy dr E. Antonio Chiocca z Uniwersytetu Stanowego Ohio. Czerwoną indyrubinę pozyskuje się z indygowca. Jak wspomniano na początku, wchodzi ona w skład specyfiku Dang Gui Long Hui Wan (stosuje się go w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej). Chiocca i jego współpracownik dr Sean Lawler prowadzili badania na licznych liniach komórkowych glejaka wielopostaciowego oraz na dwóch modelach zwierzęcych. We wszystkich tych przypadkach testowali cztery pochodne indyrubiny. Zauważyli, że gdy wszczepiono komórki glejaka do jednej z półkul myszy, zwierzęta leczone indyrubiną żyły znacznie dłużej i nie następowała u nich migracja komórek guza do drugiej półkuli. W innym eksperymencie – w porównaniu do grupy zwierząt kontrolnych - indyrubina ograniczała migrację komórek guza aż o 40%. Guzy potraktowane indyrubiną wykazywały mniejsze zagęszczenie naczyń krwionośnych, a przyrost nowych naczyń zmniejszał się nawet 3-krotnie. W porównaniu do grupy kontrolnej, migracja komórek nabłonka spadała o 41-52%.

Pod wpływem promieniowania UVB dochodzi do uszkodzenia skóry i powstawania zmarszczek. Autorzy japońskiego studium wykazali jednak, że proces ten można ograniczyć za pomocą tlenu. W ramach studium u myszy, które umieszczano po wystawieniu na oddziaływanie promieniowania ultrafioletowego w komorze tlenowej, pojawiło się mniej zmarszczek i oznak uszkodzenia skóry niż u gryzoni stykających się wyłącznie z UVB. Podczas starzenia pojawiają się zmarszczki, a naskórek staje się cieńszy i szorstki. Pod powierzchnią skóry podlegającej regularnej ekspozycji na promieniowanie UVB zachodzą charakterystyczne zmiany, m.in. skórna angiogeneza. W powstawaniu nowych naczyń bierze udział kilka czynników transkrypcyjnych, w tym czynnik indukowany hipoksją (HIF-1, ang. hypoxia inducible factor), a konkretnie jego podjednostka alfa (HIF-1 jest heterodimerem złożonym z dwóch podjednostek – HIF-1α i HIF-1β - które należą do grupy czynników transkrypcyjnych), oraz czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF). Podczas eksperymentu Shigeo Kawada, Masaru Ohtani i Naokata Ishii z Uniwersytetu Tokijskiego podzielili bezwłose myszy na trzy grupy: 1) kontrolną, 2) wystawianą na oddziaływanie UVB i tlenu, 3) stykającą się wyłącznie z promieniowaniem UVB. Grupy 2. i 3. przez 5 tyg. trzy razy na tydzień napromieniano specjalną świetlówką, lecz tylko gryzonie z grupy UVB+HO (HO od hiperoksja – długotrwały nadmiar tlenu) trafiały po każdej sesji na dwie godziny do komory tlenowej. W ciągu 5 tyg. u myszy podlegających naświetlaniu pojawiły się zmarszczki, ale były one silniej zaznaczone w grupie, która nie uczęszczała do komory. W obu grupach doszło też do pocienienia naskórka, lecz znów w grupie 3. jego zakres oceniono jako większy. W porównaniu do grupy kontrolnej, wśród zwierząt naświetlanych UVB znacząco wzrósł poziom HIF-1α, podobnego zjawiska nie odnotowano zaś w grupie UVB+HO. Stężenie VEGF wzrosło w obu napromienianych grupach, ale w grupie 2. słabiej. Oznacza to, że nadmiar tlenu w tkankach ogranicza uszkodzenie skóry przez promieniowanie ultrafioletowe. Tak jak HIF-1 α i VEGF, ważną rolę w angiogenezie odgrywają metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (ang. matrix metalloproteinases, MMPs). Uważa się, że MMP-2 i MMP-9 szczególnie przyspieszają powstawanie zmarszczek, niszcząc zewnętrzne fragmenty komórek. Okazało się jednak, że w studium Japończyków poziom MMP-2 spadał pod wpływem ekspozycji na promieniowanie UVB, a MMP-9 się nie zmieniał i to nawet u myszy nieumieszczanych w komorze tlenowej. Wg autorów studium, fakt ten wskazuje, że wymienione metaloproteinazy nie są najważniejszymi czynnikami w procesie powstawania zmarszczek i angiogenezie, a przynajmniej nie są nimi na wczesnych etapach uszkodzeń wywoływanych przez UVB.

Resweratrol, polifenol występujący głównie w skórkach winogron, ale także w orzeszkach ziemnych czy owocach morwy i czarnej porzeczce, zahamowuje niekontrolowany rozrost naczyń krwionośnych w oku. Dr Rajendra S. Apte ze Szkoły Medycznej Washington University w St. Louis uważa, że odkrycia jego zespołu uda się wykorzystać przy próbach zachowania wzroku u osób z retinopatią cukrzycową, wcześniaczą czy ze związanym z wiekiem zwyrodnieniem plamki żółtej (ang. age-related macular degeneration, AMD). Powstawanie nowych naczyń, czyli angiogeneza, zachodzi także w przebiegu choroby nowotworowej czy miażdżycy – zarówno bowiem guz, jak i blaszka potrzebują do wzrostu dostępu do naczyń. Amerykanie prowadzili eksperymenty na mysich siatkówkach. Okazało się wtedy, że resweratrol może hamować angiogenezę. Wiele studiów wskazywało na resweratrol jako na związek zapobiegający starzeniu, dlatego skoro interesowaliśmy się chorobami oczu związanymi z wiekiem, postanowiliśmy sprawdzić, czy istnieje jakiś związek na niwie okulistycznej. Pojawiały się raporty na temat wpływu resweratrolu na naczynia krwionośne w innych częściach ciała, ale nie było dowodów na jakiekolwiek efekty dotyczące oczu – opowiada Apte. Zespół z St. Louis badał myszy, u których po zabiegu laserem w siatkówce rozwinęły się nieprawidłowe naczynia. Okazało się, że kiedy gryzoniom podawano resweratrol, naczynia zanikały. Laboratoryjne badanie komórek naczyń krwionośnych ujawniło szlak odpowiedzialną za ochronne działanie resweratrolu. Chodzi o szlak regulowany eEF2, czyli kinazą czynnika elongacyjnego eEF2. Było to spore zaskoczenie, ponieważ wcześniejsze studia nad wpływem resweratrolu na starzenie i otyłość wskazywały na zupełnie inny mechanizm: oddziaływania między polifenolem a białkami zwanymi sirtuinami. Tutaj zaś w ogóle go nie zaobserwowano. Zidentyfikowaliśmy nowy szlak; niewykluczone, że obiorą go sobie na cel przyszłe metody terapii. Wierzymy, że może on być zaangażowany w związane z wiekiem choroby oczu i inne przypadłości, gdzie angiogeneza odgrywa destrukcyjną rolę. Apte podkreśla, że wielu pacjentów może woleć resweratrol od obecnych metod leczenia chorób siatkówki, ponieważ te ostatnie podaje się w formie zastrzyków do wnętrza oka (iniekcji doszklistkowych), a polifenol zażywa się doustnie. W dodatku resweratrol dobrze się wchłania. U myszy nie tylko skutecznie zapobiegał on angiogenezie, ale i eliminował naczynia, które już się zaczęły tworzyć. To może być terapia prewencyjna dla osób z grupy wysokiego ryzyka. Amerykanie zastrzegają, że mysi model zwyrodnienia plamki żółtej nie jest identyczny ze skutkami choroby u ludzi. Poza tym gryzoniom podawano bardzo duże dawki resweratrolu, o wiele większe od występujących w kilku butelkach czerwonego wina. Oznacza to, że w tego typu terapii u ludzi trzeba by stosować tabletki, nikt nie byłby bowiem w stanie zapewnić sobie takich stężeń polifenolu samą dietą.

Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego odkryli mechanizm działania jednej z najbardziej obiecujących populacji komórek macierzystych człowieka, zwanej proangiogennymi komórkami ALDH bright. Dzięki przeprowadzonym badaniom dowiadujemy się, jakie właściwości pozwalają im na samodzielne dotarcie do niedotlenionych organów i wytworzenie w ich okolicy nowych naczyń krwionośnych. Odkrycia, którego szczegóły opisano w prestiżowym czasopiśmie Blood, dokonano dzięki doświadczeniom na myszach. Na potrzeby studium badacze wyizolowali ze szpiku kostnego dorosłych ludzi proangiogenne komórki ALDH bright, czyli bogate w dehydrogenazę aldehydową (jeden z enzymów) komórki zdolne do przekształcenia się w elementy ścian naczyń krwionośnych. Pozyskany materiał wyznakowano żelaznymi nanocząstkami, ułatwiającymi śledzenie jego losów w organizmie. Tak przygotowane komórki podano dożylnie zwierzętom, które wcześniej celowo poddano niedotlenieniu kończyn dolnych. Na podstawie obserwacji ustalono, że proangiogenne ALDH bright spontanicznie odnajdują miejsca o ograniczonym dopływie krwi i rozpoczynają w nich budowę nowych naczyń krwionośnych. Wykazaliśmy, że ta populacja komórek macierzystych jest w stanie skutecznie odtworzyć unaczynienie kończyny, przywracając ją do pełnej sprawności, cieszy się główny autor eksperymentu, dr Jan Nolta. Sygnałem naprowadzającym komórki macierzyste do miejsca uszkodzenia i stymulującym je do wytworzenia nowych naczyń okazały się cząsteczki z grupy chemokin. Substancje te są wydzielane na miejscu uszkodzenia najprawdopodobniej zarówno przez same komórki dotknięte niedotlenieniem, jak i przez komórki odpornościowe zajmujące się oczyszczaniem miejsca urazu poprzez usuwanie resztek uszkodzonych tkanek. Lecznicze właściwości ALDH bright wykorzystała także (choć nie do końca poznała mechanizm ich działania) firma Aldagen, która zakończyła niedawno wstępną fazę testów tych komórek jako środka leczniczego w chorobie niedokrwiennej serca u ludzi. Teraz, dzięki ustaleniu zjawisk towarzyszących aktywności ALDH bright, dopuszczenie nowej terapii do powszechnego użycia w klinice może stać się znacznie prostsze.

Wszystko wskazuje na to, że morfina może sprzyjać rozprzestrzenianiu się nowotworów. Opioid ułatwia bowiem powstawanie nowych naczyń krwionośnych, które mogą dostarczać guzowi tlen i składniki odżywcze. Przemawiając na konferencji Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem, dr Patrick Singleton z Centrum Medycznego Uniwersytetu Chicagowskiego przekonywał audytorium, że na szczęście odkrył, jaki lek przeciwdziała temu efektowi. Ujawnił, że podczas testów laboratoryjnych okazało się, że morfina wzmacnia już istniejące naczynia, a także ułatwia tworzenie przerzutów w innych tkankach. Cudownym remedium jest metylonaltrekson (MTNTX) - lek opracowany w latach 80., którego zadaniem jest łagodzenie objawów ubocznych stosowania morfiny, takich jak zatwardzenie, bez osłabiania jej działania przeciwbólowego. U myszy z nowotworem płuc MTNTX hamował sprzyjające guzowi działanie morfiny i ograniczał o 90% proces powstawania przerzutów nowotworowych. Jeśli zostanie to klinicznie potwierdzone, może ulegnie zmianie sposób, w jaki znieczula się do zabiegu chorych z nowotworami. W okresie okołooperacyjnym bardzo istotne stałoby się podawanie antagonistów opioidów. W ramach dwóch studiów Singleton wykazał, że ograniczanie dostępu opioidu do komórek nowotworu płuc zmniejszało namnażanie i migrację zarówno w hodowlach, jak i w modelu zwierzęcym. Już od jakiegoś czasu przypuszczano, że morfina może wpływać na nowotwór także poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa nawrotu choroby. Wszystko zaczęło się w 2002 r., kiedy zauważono, że pacjenci z oddziału opieki paliatywnej przeżywali dłużej po podaniu znieczulenia rdzeniowego niż ogólnego. Niedługo potem kolega Singletona, anestezjolog Jonathan Moss, stwierdził, że kilku pacjentów, którym podawano selektywne blokery opioidowe, żyło dłużej niż oczekiwano. W ramach dwóch badań retrospektywnych ustalono, że u chorych z nowotworami piersi i prostaty rzadziej występowały nawroty choroby, jeśli zastosowano znieczulenie miejscowe, a nie ogólne. W lutym bieżącego roku Anesthesia Patient Safety Foundation naświetliła to zagadnienie. Moss podawał swoim terminalnie chorym pacjentom metylonaltrekson. Cierpieli oni na zaawansowane nowotwory i dawano im miesiąc-dwa życia. Niektórzy żyli jednak jeszcze przez kolejne 5-6 miesięcy, dlatego naukowcy zaczęli się zastanawiać nad powodem. Singleton, Moss i prof. Joe G.N. Garcia rozpoczęli serię testów, które miały rzucić na tę kwestię nieco światła. Okazało się, że morfina bezpośrednio nasilała namnażanie komórek guza i hamowała reakcję odpornościową. Poza tym opioid sprzyjał angiogenezie, czyli tworzeniu nowych naczyń krwionośnych, oraz osłabiał działanie bariery krew-tkanka, co w warunkach operacyjnych może prowadzić do łatwiejszego rozprzestrzeniania się nowotworu. Amerykanie skupili się na receptorze opioidowym mu, który reguluje wzrost guza i metastazję, oraz na możliwościach MTNTX w zakresie łagodzenia tego efektu. Dzięki temu stwierdzono, że metylonaltrekson w dużej mierze znosi onkogeniczne efekty działania morfiny.

Osoby z zespołem Downa zmagają się z wieloma problemami zdrowotnymi, np. chorobami serca, ale rzadziej zapadają na niektóre nowotwory związane z występowaniem guzów litych, np. okrężnicy czy piersi. Ponieważ mają one trzy chromosomy 21., naukowcy od dawna starali się wytypować zapewniającą ochronę dodatkową kopię któregoś z 231 genów. Obecnie udało się w dużej mierze rozszyfrować mechanizm leżący u podłoża tego zjawiska. Na początku zeszłego roku Roger Reeves i zespół z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa zauważyli, że u myszy potrojony gen Ets2 hamuje tworzenie się guza. Nie było jednak wiadomo, jak do tego dochodzi. Nieco później Sandra Ryeom ze Szpitala Dziecięcego w Bostonie i jej współpracownicy wpadli na trop innego genu. W jego przypadku w grę wchodził jasny mechanizm oddziaływania. Zgodnie z wynikami wcześniejszych badań, DSCR1, znany też jako RCAN1, koduje białko, które hamuje angiogenezę (neowaskularyzację), czyli proces tworzenia się naczyń krwionośnych. Zachodzi ona podczas rozwoju zmiany nowotworowej, dlatego onkolodzy starają się ją zablokować. Członkowie ekipy Ryeom zastanawiali się, czy podobne zjawisko zachodzi u osób z zespołem Downa. Amerykanie badali płody poddane aborcji. Sprawdzali, czy u tych z trisomią 21. chromosomu DSCR1 był nadaktywny. Okazało się, że tak, a stężenie kodowanego przez gen białka było 1,8 razy wyższe niż zwykle. Wiedząc to, naukowcy stworzyli gryzonie z dodatkową wersją mysiego genu Dscr1. Nadprogramowa kopia tylko tego jednego genu zahamowała angiogenezę i wzrost przeszczepionych guzów. Mysie geny Dscr1 i Ets2 działają inaczej. Ten drugi wkracza do gry na wcześniejszych etapach, kiedy guz nie jest jeszcze na tyle duży, by inicjować neowaskularyzację. Wydaje się, że ochronę mogą też zapewniać inne potrojone geny, na razie nie wiadomo jeszcze jakie.

Funkcjonowanie naczyń krwionośnych wewnątrz guza nowotworowego jest najprawdopodobniej znacznie inne, niż dotychczas sądzono. Odkrycie może mieć istotny wpływ na skuteczność chemioterapii. Rozwój unaczynienia wewnątrz guza, zwany angiogenezą lub neowaskularyzacją, jest zależny od czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (ang. vascular endothelial growth factor - VEGF). Stymuluje on wzrost naczyń i poprawia w ten sposób dostęp tlenu oraz substancji odżywczych do patologicznie zmienionej tkanki. Neutralizacja VEGF powinna zatem, zgodnie z obowiązującymi dotychczas hipotezami, powodować "zagłodzenie" nowotworu i jego stopniowe obumieranie. Najnowsze badania, wykonane w Moores Cancer Center należącym do Uniwersytetu Kalifornijskiego, przedstawiają angiogenezę w zupełnie nowym świetle. Ich zdaniem zablokowanie tego procesu nie powoduje odcięcia dopływu substancji odżywczych do wnętrza guza, lecz wręcz przeciwnie - poprawia go, gdyż spowolnienie rozwoju naczyń krwionośnych umożliwia im bardziej harmonijny i uporządkowany wzrost. Na szczęście oznacza to także, że ułatwiony zostaje w ten sposób transport leków do wnętrza guza. Szefem zespołu, który dokonał zaskakującego odkrycia, jest prof. David Cheresh. Badacze wyhodowali zmodyfikowane genetycznie myszy, u których zmniejszono poziom syntezy VEGF. Kolejnej grupie zwierząt, tym razem niemodyfikowanych, podawano leki wychwytujące VEGF i blokujących jego działanie. W obu przypadkach okazało się, że naczynia wewnątrz guza rosły prawidłowo, tzn. identycznie jak w zdrowej tkance. Jak tłumaczy prof. Cheresh, odkrycie pozwala na opracowanie lepszych terapii antynowotworowych: to oznacza, że chemioterapia mogłaby być podawana w odpowiednim czasie. Moglibysmy najpierw ustabilizować naczynia krwionośne, a następnie wkroczyć z lekami, by wyleczyć nowotwór. Podobne wnioski wypływają z innych badań, w których ograniczenie stężenia VEGF osiągnięto dzięki ograniczeniu aktywności produkujących go komórek. Naukowcy z Moores Cancer Center ustalili dokładny mechanizm omawianego zjawiska. Ich zdaniem nadmiar VEGF oraz pokrewnego białka, zwanego PDGF, blokują aktywność pericytów - komórek tworzących zewnętrzną osłonkę naczynia krwionośnego, nadających mu szczelność i odpowiednie właściwości mechaniczne. Oznacza to, że powstające bardzo szybko naczynia "nie nadążają" z wytwarzaniem pericytów, przez co ich struktura jest nieprawidłowa. Ponieważ zjawisko angiogenezy jest konieczne dla rozwoju niemal każdego rodzaju nowotworu (praktycznie jedynym wyjątkiem są nowotwory krwi), odkrycie może być bardzo istotne dla leczenia ogromnej rzeszy pacjentów. Zdaniem prof. Cheresha uzyskane informacje powinny wpłynąć na modyfikację niektórych schematów leczenia onkologicznego. Badacz twierdzi bowiem, że w obecnie często może dochodzić do sytuacji, w których podaje się pacjentom odpowiednio dobrany lek, lecz nieznajomość fizjologii guza może znacznie zmniejszać skuteczność leczenia. Wyniki badań zespołu z Uniwersytetu Kalifornijskiego opublikowało czasopismo Nature.