Znajdź zawartość

Zaburzenia wydzielania cykliny E (białkowego regulatora cyklu komórkowego) wiążą się z rozwojem ok. 15 różnych nowotworów, m.in. raka pęcherza moczowego, jajnika czy raka gruczołu krokowego. Okazuje się jednak, że nie do końca jest ona czarnym charakterem, bo odgrywa ważną rolę w tworzeniu synaps (Developmental Cell). Białko to prowadzi podwójne życie. Do jego nadekspresji dochodzi przy wielu rodzajach nowotworów, ale jest ono także produkowane w dużych ilościach w ludzkim mózgu. Odkryliśmy, że cyklina E jest konieczna do powstawania wspomnień […] – podkreśla dr Peter Sicinski z Dana-Farber Cancer Institute. Cyklina E wiąże się z enzymem Cdk5, tymczasem naukowcy zgromadzili sporo dowodów, że nadaktywność Cdk5 przyczynia się do choroby Alzheimera, a hamowanie enzymu ogranicza objawy u zwierząt. Manipulowanie poziomem cykliny E może być innym sposobem na osiągnięcie tego samego efektu. Naukowcy wykazali, że gdy cyklina E zwiąże się z cząsteczką Cdk5, enzym zostaje unieczynniony. Poza tym gdy zmniejszono stężenie cykliny E w neuronach, utworzyło się mniej synaps, co upośledziło pamięć myszy. Cykliny są rodziną białek, które kontrolują przechodzenie komórki przez fazy cyklu rozwojowego. Funkcjonalnie są powiązane z enzymami nazywanymi kinazami zależnymi od cyklin. Z nadmierną ekspresją cykliny E wiąże się wiele chorób nowotworowych. W takim przypadku proteina przyspiesza cykl wzrostu i podziałów, pozwalając na utworzenie i rozsianie się guza. Cyklina E umożliwia komórce przejście z fazy G1 (czasu zakończenia cytokinezy i wzrostu) do fazy S (czasu replikacji DNA) cyklu komórkowego, ale ok. 10 lat temu znaleziono ją w dorosłych, zróżnicowanych neuronach mózgu. Do tej pory nie wiedziano jednak, jaką spełnia tam rolę. Podczas amerykańskich testów myszy pływały w zbiorniku, by znaleźć zanurzoną platformę. Miały zapamiętać jej położenie i wykorzystać to w kolejnych próbach. Następnie akademicy przesuwali podest, przez co zwierzęta musiały zapomnieć o wcześniejszych ustawieniach i zapamiętać nową lokalizację. Okazało się, że gryzonie z niedoborem cykliny E wypadały w tym zadaniu gorzej od zwierząt z normalnym poziomem białka. W przyszłości naukowcy zamierzają sprawdzić, czy stężenie cykliny E faluje podczas uczenia i czy nieprawidłowy poziom proteiny można powiązać z chorobami neurologicznymi oraz zaburzeniami uczenia.

Białko zwane p53 jest jedną z najważniejszych molekuł chroniących nasze DNA przed mutacjami oraz zapobiegających nowotworzeniu poprzez zabijanie wadliwych komórek. Naukowcy z Uniwersytetu Cornell zaobserwowali jednak, że w niektórych przypadkach brak funkcjonalnego p53 nie zwiększa prawdopodobieństwa przeżycia wadliwych komorek, a zmniejsza je. Naukowcy z amerykańskiej uczelni skupili się na interakcjach pomiędzy p53 i Hus1 - białkiem blokującym replikację komórek w reakcji na wykryte uszkodzenie DNA. W pierwszym etapie eksperymentu naukowcy badali śmiertelność zdrowych komórek gruczołu mlekowego myszy w reakcji na inaktywację genu kodującego Hus1. Wykazano w ten sposób, że zablokowanie aktywności tej sekwencji powoduje samobójczą śmierć komórek zwaną apoptozą. Następne doświadczenie przeprowadzono na komórkach z nieaktywnym genem kodującym p53. Ponieważ białko to jest podstawowym elementem wyzwalającym apoptozę wadliwych komórek, badacze oczekiwali, że prawdopodobieństwo przeżycia komórek gruczołu mlekowego wzrośnie. W rzeczywistości stało się jednak zupełnie inaczej - po zablokowaniu aktywności Hus1 okazało się, że komórki gruczołu mlekowego zaczęły bardzo szybko ginąć, osiągając przy tym tempo znacznie wyższe, niż w przypadku aktywnego p53 i nieaktywnego Hus1. Na podstawie obu prób wywnioskowano, że apoptoza związana z zablokowaniem aktywności Hus1 musi zachodzić w sposób niezależny od p53, co oznacza z kolei, że komórki nowotworowe pozbawione aktywności tego ostatniego można by - przynajmniej teoretycznie - niszczyć za pomocą blokady Hus1. Jest to bardzo wazna informacja, gdyż upośledzenie aktywności p53 stwierdza się w ok. 50% przypadków nowotworów. Nasza praca w istotny sposób przyczynia się do poznania komórek nowotworowych i ich słabości, ocenia Robert Weiss, jeden z autorów studium. Mutacje pozwalające komórkom nowotworowym na niekontrolowane dzielenie się sprawiają jednocześnie, że stają się one zależne od pewnych procesów komórkowych. My byliśmy w stanie wykorzystać jedną taką zależność, występującą w komórkach nieposiadających p53, i mogliśmy je skutecznie zabijać poprzez blokowanie Hus1. Dalsze wysiłki badaczy z Uniwersytetu Cornell będą skierowane na zrozumienie przyczyn nieoczekiwanego zachowania się komórek. Dla pełnego zrozumienia obserwowanych zjawisk konieczne będzie także przeprowadzenie badań na komórkach nowotworowych.

Kompleksowy test, umożliwiający określenie aktywności tysięcy genów jednocześnie, pozwolił badaczom zgłębić wiedzę na temat jednego z najważniejszych procesów zachodzących w organizmach żywych: cyklu komórkowego. Jest to seria zachodzących po sobie stanów, w które wchodzi żyjąca komórka - obejmuje m.in. replikację informacji genetycznej zapisanej w DNA, podział komórki, jej różnicowanie (specjalizację) itp. Naukowcy z Duke Institute for Genome Sciences & Policy przeprowadzili badania na jednokomórkowych drożdżach piekarskich, organizmie bardzo często używanym do badań z dziedziny biologii. Choć jest to organizm z pozoru bardzo różny od naszego, między naszymi gatunkami istnieje ogromna liczba podobieństw, co pozwala przypuszczać, że odkryte mechanizmy mogą funkcjonować także u ludzi. Do niedawna sądzono, że zagadka sterowania cyklem komórkowym została rozwiązana. Wcześniejsze badania wykazały, że proces ten jest sterowany przez niedużą grupę białek, zwanych cyklinami, oraz kontrolujące je kinazy, czyli cząsteczki zdolne do modyfikacji działania cyklin poprzez przyłączanie lub odłączanie reszt kwasu fosforowego (za odkrycie to przyznano w 2001 r. Nagrodę Nobla). Amerykanie postanowili jednak pójść o krok dalej - wykorzystali najnowsze zdobycze techniki, by monitorować aktywność tysięcy genów w pojedynczym badaniu. Dotychczas podobne badania wykonywano dzięki blokowaniu aktywności pojedynczych genów i obserwacji konsekwencji każdej tego typu modyfikacji. Jest to metoda bardzo skuteczna, lecz jej zastosowanie groziło dotychczas przeoczeniem subtelnych, dynamicznie zachodzących zmian w fizjologii komórki. Teraz, w dobie nowoczesnych badań na całych genomach (zestawach genów tworzących informację genetyczną komórki), możliwe było analizowanie komórek, w których wyłączono aktywność poszczególnych cyklin i regulujących je kinaz, pod kątem aktywności ogromnej liczby sześciu tysięcy genów naraz. W oparciu o starą wiedzę naukowcy przypuszczali, że komórki pozbawione cyklin powinny zatrzymać się bezpowrotnie na pewnym etapie cyklu komórkowego. Okazało się jednak, że choć objawy upośledzenia fizjologii były widoczne, aż 70% analizowanych genów wciąż wykazywało cykliczną zmianę aktywności, identyczną jak w zdrowej komórce. Oznacza to, że poza cyklinami istnieje inna grupa genów, kontrolująca ten proces. Amerykański zespół przypuszcza, że dodatkową grupę genów regulujących cykl komórkowy stanowią tzw. czynniki transkrypcyjne, czyli białka zdolne do regulowania aktywności innych genów. Najprawdopodobniej wśród sterowanych przez nie genów są także te kodujące inne czynniki transkrypcyjne, dzięki czemu każdy z nich, oprócz sterowania zachodzącymi w danej chwili procesami, decyduje także o dalszym przebiegu powtarzających się zdarzeń wewnątrz komórki. Aby zbadać tę hipotezę, wykorzystano model komputerowy. Na jego podstawie wykazano, że możliwe jest utrzymywanie przebiegu procesów składających się na cykl komórkowy nawet przy całkowitym braku aktywności cyklin. Nie oznacza to oczywiście, że cykliny są komórce niepotrzebne, lecz "spycha je" z pozycji niezastąpionych i samodzielnych regulatorów fizjologii komórki do roli elementu znacznie większego układu. Zdaniem badaczy z Duke Institute, cykliny najprawdopodobniej wchodzą we wzajemne interakcje z czynnikami transkrypcyjnymi, dzięki czemu możliwa jest regulacja bardzo szerokiego spektrum procesów. Wykonany eksperyment, oprócz walorów czysto poznawczych, może pozwolić na poszukiwanie terapii chorób, w których cykl komórkowy został zaburzony. Należą do nich przede wszystkim nowotwory, ale grupa ta zawiera też np. wszelkie wady rozwojowe, a także proces, którego większość ludzi chciałaby uniknąć: starzenie. Być może dalsze badania, tym razem wykonane na komórkach ludzkich, pozwolą na lepsze zrozumienie opisanych zjawisk i opracowanie sposobów wymuszania zmian w cyklu komórkowym.